Воспаление

Воспаление — это ответная сосудистая (сосудисто-мезенхимальная) реакция на внедрение чужеродных агентов и повреждение ткани с участием клеток и молекул организма-хозяина, поступающих из крови для элиминации агентов, вызвавших воспаление. Хотя в общемедицинском и широком понимании воспаление рассматривается как вредная для организма реакция, на самом деле это защитный ответ, необходимый для выживания. Он служит для защиты хозяина как от первопричины повреждения клеток (например, микробов, токсинов), так и от последствий повреждения (например, омертвевших клеток и тканей).

Содержание

1. Развитие воспалительной реакции
2. Стадии воспаления
3. Типы воспаления
4. Влияние медиаторов на воспаление
5. Признаки воспаления
6. Заболевания, вызванные воспалением
7. Завершение воспалительных процессов и репарация тканей
8. Причины воспаления
9. Распознавание микробов и поврежденных клеток
10. Заключение

Развитие воспалительной реакции

Компоненты защиты включают лейкоциты, антитела и белки комплемента (рис. 3.1). Обычно большинство из них циркулирует в крови изолированно, поэтому не повреждает нормальные ткани, но в случае необходимости может быстро накапливаться в любом участке организма. Некоторые клетки, участвующие в воспалительных реакциях, расположены в тканях, где они выполняют сторожевые функции, предупреждая возможные угрозы.

Рис. 3.1. Последовательность развития воспалительной реакции. Тканевые макрофаги и другие клетки распознают микробные агенты и поврежденные клетки, высвобождают медиаторы, которые запускают сосудистые и клеточные реакции воспалительного процесса. Белки плазмы крови на рисунке не показаны

В очаге воспаления накапливаются лейкоциты и белки плазмы крови в ответ на воздействие чужеродных агентов, таких как микробы, поврежденные или мертвые ткани, которые активируют рекрутированные лейкоциты и молекулы, участвующие в дальнейшем в элиминации патогенных агентов. Без воспалительной реакции инфекции останутся без контроля, раны никогда не заживут.

Стадии воспаления

Стандартная воспалительная реакция включает ряд последовательных стадий:

• распознавание патогенного агента;
• рекрутирование (мобилизацию) лейкоцитов и белков плазмы крови в месте расположения патогенного агента;
• активацию лейкоцитов и белков плазмы крови для разрушения и элиминации патогенного агента;
• контроль и управление завершением воспалительной реакции;
• репарацию поврежденной ткани.

Типы воспаления

Принято выделять два типа воспаления — острое и хроническое (табл. 3.1). Как правило, острая ответная реакция на инфекцию или повреждение ткани называется острым воспалением. Обычно оно развивается через несколько минут или часов и продолжается несколько часов или дней.

Таблица 3.1. Характеристика острого и хронического воспаления

Острое воспаление характеризуется образованием экссудата, включающего белки плазмы крови (воспалительный отек), и миграцией лейкоцитов, преимущественно нейтрофилов (синоним — полиморфноядерные лейкоциты). Когда острое воспаление достигает конечной цели и устраняются патогенные агенты, воспалительная реакция стихает и поврежденная ткань восстанавливается.

Но если первоначальная ответная реакция оказалась недостаточной для элиминации патогенных факторов, то реакция переходит в затяжную форму, которая называется хроническим воспалением. Как будет рассказано далее, хроническое воспаление может развиваться вслед за острым воспалением или возникать de novo. Хроническое воспаление имеет более длительную продолжительность, характеризуется значительным разрушением тканей, участием лимфоцитов и макрофагов, пролиферацией кровеносных сосудов и фиброзом.

Влияние медиаторов на воспаление

Воспаление развивается под действием клеточных медиаторов, образующихся клетками организма в ответ на повреждение. Когда микробные агенты проникают в ткань или ткань повреждается по другим причинам, присутствие инфекционного агента либо очага повреждения оказывает влияние на резидентные клетки, находящиеся в ткани, прежде всего на макрофаги, дендритные клетки (ДК), тучные клетки и др. Эти клетки секретируют молекулы (цитокины и особые медиаторы), которые участвуют в регуляции последующего воспалительного ответа.

В воспалительной реакции принимают также участие медиаторы плазменного происхождения, взаимодействующие с микробами или продуктами поврежденной ткани. Некоторые из этих медиаторов способствуют повышению проницаемости, выходу плазмы и мобилизации лейкоцитов в направлении расположения патогенных агентов. Кроме того, медиаторы активируют рекрутированные лейкоциты, усиливая их способности разрушать и удалять патогенные агенты.

Понимание роли химических медиаторов важно, потому что большинство противовоспалительных препаратов направлено на нейтрализацию определенных медиаторов. Более подробно мы обсудим медиаторы воспаления сразу после того, как рассмотрим основные этапы воспалительных реакций.

Признаки воспаления

К клиническим проявлениям воспаления, которые часто называют его кардинальными признаками, относятся:

• повышение температуры (color);
• покраснение (rubor);
• припухлость (tumor);
• боль (dolor);
• нарушение функции (functiolaesa).

Первые четыре признака воспаления были описаны более чем 2000 лет назад римским ученым-энциклопедистом Цельсом, который написал знаменитый трактат о медицине (De Medicina). Пятый признак воспаления был добавлен в конце XIX в. Рудольфом Вирховым, известным как «отец современной патологической анатомии». Все эти признаки воспаления обусловлены сосудистыми реакциями, миграцией и активацией лейкоцитов.

Заболевания, вызванные воспалением

В некоторых ситуациях обычная защитная воспалительная реакция может стать причиной заболевания, а нанесенный ею ущерб бывает основным признаком болезни. В частности, воспалительные реакции при инфекциях часто сопровождаются локальным повреждением тканей и связанными с ними проявлениями и симптомами (например, болью и функциональными нарушениями). Но по мере стихания воспаления исчезают и локальные проявления, приводя к очень незначительным изменениям. С другой стороны, существует ряд заболеваний, при которых воспалительные реакции направлены против собственных тканей (например, при аутоиммунных заболеваниях), или воспаление возникает в ответ на обычно безвредные вещества окружающей среды, вызывая иммунный ответ (например, при аллергических реакциях), или чрезмерно продолжительны (например, при инфекциях, вызванных бактериями, которые не поддаются уничтожению).

Воспалительные реакции лежат в основе распространенных хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), атеросклероз и идиопатический фиброз легких, а также опасных для жизни реакций гиперчувствительности к лекарствам и токсинам, в ответ на укусы насекомых, (табл. 3.2). По этой причине наши аптеки наполнены противовоспалительными препаратами, которые в идеале должны контролировать неблагоприятные последствия воспаления и не мешать его благотворному результату.

В реальности воспаление может развиваться при различных заболеваниях, которые в первую очередь имеют метаболическую, дегенеративную или генетическую природу, например СД2, болезнь Альцгеймера и злокачественные опухоли. Из этого следует, что противовоспалительным препаратам отведена более существенная роль, чем та, которую они выполняют в настоящее время. Биологическая суть воспаления довольно сложная, что стало причиной недопонимания сути процесса и широкого обсуждения околонаучной прессой «вредных» последствий воспаления с навешиванием мелодраматических ярлыков типа «тихий убийца».

Таблица 3.2. Болезни с повреждением тканей, вызванных воспалительной реакцией

IgE — иммуноглобулин Е; ОРДС — острый респира­торный дистресс-синдром

Приведены отдельные заболевания, при которых воспалительная реакция играет главную роль при повреждении тканей. Некоторые заболевания, например бронхиальная астма, могут протекать как острое воспаление или хроническое заболевание с приступами обострения. Эти заболевания и их патогенез обсуждаются в соответствующих главах.

Не только выраженная воспалительная реакция может быть причиной серьезного заболевания, но и дефекты компонентов воспаления становятся причинами тяжелой патологии. Слабая ответная воспалительная реакция, которая обычно проявляется повышенной чувствительностью к инфекциям, чаще всего связана с уменьшением числа лейкоцитов при инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, подавлении кроветворных ростков химиопрепаратами или при отторжении трансплантированного костного мозга. Напомним, что лейкоциты — это клетки воспалительного ответа и происходят из предшественников, живущих в костном мозге, следовательно, любые изменения функций костного мозга приведут к уменьшению генерации зрелых лейкоцитов. Наследственные генетические нарушения функции лейкоцитов относятся к редкой патологии, но они дают ценную информацию о механизмах ответных реакций лейкоцитов. Эти состояния описаны в главе 5 в контексте иммуннодефицитных заболеваний.

Завершение воспалительных процессов и репарация тканей

Воспалительная реакция завершается только тогда, когда устранен патогенный агент. Реакция затихает, потому что разрушаются и исчезают в очаге воспаления медиаторы и лейкоциты, у которых к тому же при выходе в ткани очень короткая продолжительность жизни. Кроме того, происходит активация противовоспалительных механизмов, которые контролируют воспалительную реакцию и предотвращают от чрезмерных повреждений ткани хозяина. После того как воспаление достигло своей цели по устранению инициальных агентов, начинаются процессы репарации (восстановления) тканей.

Репарация тканей включает целый ряд стадий, направленных на восстановление поврежденной ткани. В ходе этого процесса поврежденные структуры заменяются путем регенерации выживших клеток и заполнения дефектов соединительной тканью (рубцевание).

Вид репарации зависит от силы повреждения и вида ткани, в котором развивается. В отечественной литературе выделяют два вида репарации тканей:

• полная репарация (реституция) происходит при полном восстановлении ткани
• неполная репарация (субституция) — при восстановлении тканей с замещением поврежденной ткани рубцом.

В статьях раздела "Воспаление" представлены факторы, стимулирующие воспаление; последовательность событий, сопровождающих острое воспаление, а также медиаторы и морфологические признаки острого воспаления. В отдельных статьях также более подробно обсуждаются хроническое воспаление. Процессы репарации тканей подробно описаны в статьях раздела "Репарация".

Причины воспаления

Воспалительные реакции могут вызывать различные причины:

• Инфекционные агенты (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) и микробные токсины — это самые частые и поэтому наиболее важные в клиническом плане причины воспаления. Разные инфекционные агенты вызывают различные воспалительные реакции — от незначительного острого воспаления, с которым связано небольшое повреждение с последующим выздоровлением, до тяжелых системных воспалительных реакций со смертельным исходом или продолжительными хроническими воспалительными реакциями, вызывающими обширные повреждения ткани. Морфологические изменения при этих состояниях позволяют судить об этиологии и будут обсуждаться в этой главе далее.
• Некроз ткани сопровождается воспалительной реакцией вне зависимости от его причины, в том числе ишемии (при снижении тока крови и как следствие — развитии инфаркта миокарда), травмы и действия физических и химических факторов (термические воздействия, например ожоги или обморожения и радиация; действие химических веществ в экологически неблагоприятных районах).
• Инородные тела (занозы; фрагменты, загрязняющие рану; хирургический шовный материал) вызывают воспаление сами по себе или в результате размозжения тканей либо попадания микроорганизмов. Даже некоторые эндогенные вещества становятся причиной воспаления при значительном отложении в тканях; к таким веществам относятся кристаллы уратов (при подагре) и кристаллы холестерина (при атеросклерозе).
• Иммунные реакции (также называются реакциями гиперчувствительности или повышенной чувствительности) — это реакции, которые развиваются в ответ на экзогенные или эндогенные воздействия. Такие иммунные реакции направлены против собственных антигенов, что приводит к развитию аутоиммунных заболеваний или вызывает развитие неадекватных реакций против веществ окружающей среды, таких как аллергены или микроорганизмы. Воспаление является основной причиной повреждения тканей при заболеваниях с иммунным патогенезом (глава 5). Поскольку патогенные стимулы экзогенной или эндогенной природы при иммунном воспалении сложно устранить, эти реакции имеют тенденцию к персистенции и трудно поддаются лечению; часто вызывают хронизацию воспаления и являются основными причинами заболеваемости и смертности.

Распознавание микробов и поврежденных клеток

Первая стадия воспалительной ответной реакции — это распознавание микроорганизмов и омертвевшей ткани с помощью клеточных рецепторов или циркулирующих белков крови. Клетки и рецепторы распознают патогенные агенты и обеспечивают защитный приспособительный механизм многоклеточного организма в ответ на действие микробов окружающей среды, при этом реакции, которые они запускают, необходимы для выживания организма.

Клеточные рецепторы, распознающие микроорганизмы

Фагоциты, ДК (эпителиальные клетки и все ткани, обладающие способностью захватывать микроорганизмы) и другие клетки экспрессируют рецепторы, которые распознают инфекционные патогены. Самые яркие представители такого рода рецепторов принадлежат семейству Toll-подобных рецепторов (TLR — Tolllike receptors), их название произошло от структуры «Толл», обнаруженной у мухи-дрозофилы (см. главу 5).

TLR расположены на клеточных мембранах и в эндосомах, поэтому они способны обнаружить нефагоцитированные микроорганизмы, расположенные вне клетки, и фагоцитированные — внутри клетки. Другие микробные рецепторы находятся в цитоплазме клеток.

TLR распознают продукты жизнедеятельности, общие для многих микробов, часто называемые патоген-ассоциированными молекулярными структурами. Распознавание микроорганизмов рецепторами приводит к продукции и экспрессии огромного числа мембранных белков. Эти белки включают медиаторы воспаления, противовирусные цитокины вызывают активацию лимфоцитов и даже потенциальный иммунный ответ. Мы вернемся к TLR в главе 5, когда будем обсуждать врожденный иммунитет и механизмы защиты против инфекций.

Рецепторы, распознающие поврежденные клетки

Все клетки обладают цитоплазматическими рецепторами, способными узнавать вещества, выделяемые поврежденными клетками, и поэтому их называют молекулами, распознающими повреждение (DAMPs). К этим молекулам относятся соли мочевой кислоты (продукты распада ДНК), АТФ (образующийся при повреждении митохондрий), сниженные концентрации внутриклеточного К+ (в результате потери ионов из-за повреждения цитоплазматической мембраны), ДНК (при попадании в цитоплазму) и т.д. Эти рецепторы активируют цитоплазматический комплекс (инфламмасому), состоящий из разнообразных белков, индуцирующий выработку цитокина интерлейкина-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 осуществляет мобилизацию лейкоцитов и таким образом способствует развитию воспалительной реакции (обсуждается ниже).

Мутации, усиливающие функции цитоплазматических рецепторов, являются причиной редких заболеваний, известных как аутовоспалительные; для них характерно спонтанно возникающее воспаление, а антагонисты ИЛ-1 — наиболее эффективные средства лечения этих состояний. Активация инфламмасом происходит при воспалительных реакциях в ответ на отложение кристаллов мочевой кислоты (при подагре), кристаллов холестерина (при атеросклерозе), свободных жирных кислот (при метаболическом синдроме и СД2, связанным с ожирением), отложение амилоида в ткани мозга (при болезни Альцгеймера).

Циркулирующие белки крови

Некоторые белки плазмы крови распознают микробы, способны разрушать переносимые кровью микроорганизмы и стимулировать воспалительную реакцию в очагах инфекции.

• Система комплемента обладает противомикробной активностью и влияет на образование медиаторов воспаления (обсуждается ниже).
• Циркулирующий в крови белок — маннозасвязывающий лектин распознает микробные сахара и способствует перевариванию микробов и активации системы комплемента.
• Другие белки — коллектины («собиратели») — также связываются с микробами и стимулируют их фагоцитоз.

Заключение

• Воспаление — это защитная реакция организма в ответ на внедрение чужеродных агентов или некротизированную ткань; сама воспалительная реакция способна стать причиной повреждения ткани.
• Основными компонентами воспаления являются сосудистая и клеточная реакции; оба вида реакции активируются медиаторами воспаления, которые имеют клеточное и плазменное происхождение.
• Стадии воспалительной реакции проще запомнить, если использовать правило пяти «Р»: 1) распознавание патогенного агента; 2) рекрутирование (мобилизация) лейкоцитов; 3) разрушение патогенного агента; 4) регуляция (контроль) воспалительной реакции; 5) разрешение воспалительного процесса (восстановление целостности ткани).
• Причинами воспаления могут стать инфекции, некроз ткани, инородные тела, травмы и иммунные реакции.
• Эпителиальные клетки, тканевые макрофаги и ДК, лейкоциты и другие клетки экспрессируют рецепторы, которые распознают микробы и погибшие клетки. Циркулирующие белки взаимодействуют с проникающими в кровь микробами.
• Исход острого воспаления развивается по двум сценариям — либо патогенный фактор устраняется с последующим стиханием воспалительной реакции и восстановлением поврежденной ткани; либо патогенный фактор персистирует с последующим развитием хронического воспаления.