Стресс эндоплазматического ретикулума

Накопление в клетках мисфолдинговых белков лишает клетки энергетических источников и вызывает их гибель путем апоптоза. При нормальном синтезе белков белки-шапероны в ЭР контролируют фолдинг вновь синтезированных белков. При нарушенном фолдинге и неправильном сворачивании к белкам присоединяются молекулы убиквитина и, таким образом, эти белки становятся мишенями для протеолиза.

Если же мисфолдинговые или неправильно свернутые белки накапливаются в ЭР, то развивается защитная клеточная реакция, которая называется реакцией несвернутых белков (рис. 2.18). Такая приспособительная ответная реакция активирует сигнальные пути, которые усиливают образование шаперонов и задерживают трансляцию белков, уменьшая число неправильно свернутых белков в клетках. В случаях, когда неправильно свернутые белки накапливаются в огромном количестве и приспособительные механизмы клетки не справляются, в клетке происходит активация каспаз, что завершается апоптозом по митохондриальному (внутреннему) пути.

Рис. 2.18. Реакция мисфолдинговых белков и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР). Присутствие мисфолдинговых белков в ЭР обнаруживается с помощью специальных сенсоров, расположенных на мембране ЭР, таких как киназа IRE-1, образующая олигомеры, которые активируются при фосфолирировании. Этот механизм защищает клетку от неблагоприятных последствий, связанных с мисфолдинговыми белками. Если объем мисфолдинговых белков превышает коррекционные возможности клетки, которые направлены на восстановление белкового равновесия в цитоплазме, то активируется митохондриальный путь апоптоза, что вызывает гибель клетки. Этот процесс определяется как «терминальный ответ на мисфолдинговые белки»

Причинами внутриклеточного накопления мисфолдинговых белков являются повреждения, с которыми связан усиленный синтез неправильно свернутых белков или замедление процессов их элиминации. Эти повреждения связаны:

• с мутациями генов, которые приводят к накоплению развернутых и неправильно свернутых белков;
• со старением и, соответственно, снижением способности исправлять неправильное складывание белков;
• с инфекциями, особенно вирусными, когда в клетках синтезируется большое количество вирусных белков — гораздо больше, чем клетка может «выдержать»;
• с повышенным потреблением секреторных белков, таких как инсулин при инсулинорезистентных состояниях;
• с изменениями внутриклеточного pH и окислительно-восстановительного потенциала.

В настоящее время наличие неправильно свернутых белков — основной признак клеточной патологии при целом ряде нейродегенеративных заболеваний (см. главу 23). Снижение уровня глюкозы и кислорода в тканях при ишемии и гипоксии также может привести к мисфолдингу белков.

Мисфолдинг белка в клетках может стать причиной заболевания из-за дефицита жизненно важного белка или в результате апоптоза (табл. 2.4).

• Неправильно свернутые белки часто теряют свою активность и быстро разрушаются, оба этих состояния сопровождаются потерей функций. Если теряется важная функция, то возникает повреждение клетки. Один из наиболее ярких примеров — кистозный фиброз (муковисцидоз), связанный с наследуемыми мутациями мембранных транспортных белков, которые препятствуют нормальному сворачиванию белков.
• Смерть клеток из-за мисфолдинга белка является признаком ряда заболеваний, в том числе нейродегенеративных повреждений при болезнях Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона, и может лежать в основе диабета 2-го типа (см. табл. 2.4).

Таблица 2.4. Заболевания, связанные с неправильно свернутыми белками

В таблице приведены заболевания, при которых мисфолдинг белков рассматривается как основная причина нарушения функций и повреждения клеток и тканей.