Смерть клеток

Гибель поврежденных клеток происходит по разным механизмам и зависит от природы повреждающего фактора и степени его выраженности.

Содержание

1. Тяжелые повреждения и некроз
2. Программируемая гибель клеток
3. Отличия некроза и апоптоза
4. Некроптоз и пироптоз
5. Аутофагия (самопоедание)

Тяжелые повреждения и некроз

Тяжелые повреждения, такие как прекращение поступления кислорода в клетку, недостаточное поступление питательных веществ или действие токсинов, становятся причиной быстрой и неконтролируемой формы смерти, которая была названа «смерть клетки вследствие несчастного случая» (имеется в виду смерть клетки вследствие ее «убийства» повреждающим фактором). Морфологическим проявлением гибели клетки вследствие ее «убийства» является некроз (греч. Necros — «смерть») (табл. 2.1 ниже).

Некроз — это основной путь гибели клеток при многих часто встречающихся повреждениях, таких как ишемия, действие токсинов, различные инфекции и травмы. Некроз традиционно считается неизбежным финалом тяжелых повреждений и, как полагают, не регулируется сигналами или биохимическими механизмами; другими словами, некроз возникает случайно из-за тяжелых повреждений, что не позволяет клетке восстановиться в связи с разрушением большинства ее компонентов.

Программируемая гибель клеток

При менее тяжелых повреждениях клетки или в тех случаях, когда клетки должны быть удалены по ходу физиологических процессов, они активируют определенные молекулярные пути, которые вызывают смерть (речь идет о «самоубийстве» клетки за счет включения ей генетической программы гибели). Поскольку этим видом гибели клеток можно управлять с помощью лекарственных препаратов или генетических механизмов, данный вид смерти клетки получил название программируемой. К морфологическим проявлениям программируемой смерти клеток относится апоптоз (см. табл. 2.1). В некоторых случаях при программируемой смерти клеток определяются признаки и некроза, и апоптоза — такое явление называется «некроптоз».

Открытие этих ранее не признаваемых форм клеточной смерти, регулируемых определенными генами и сигнальными путями, показало, что гибель клеток может быть контролируемым процессом. Идея регулируемой гибели клеток повышает шансы терапевтического воздействия на конкретные молекулярные пути для предотвращения их гибели при патологических процессах.

Апоптоз — это процесс, при котором устраняются клетки с различными внутренними аномалиями, что позволяет освободиться от фрагментов погибших клеток без развития воспалительной реакции. Эта «чистая» форма самоубийства клетки возникает и при патологических процессах, когда ДНК или внутриклеточные белки повреждены и не способны восстановиться либо клетка утратила регуляторные факторы, необходимые для выживания. Но в отличие от некроза, который всегда является признаком патологического процесса, апоптоз происходит и в здоровых тканях. Он необходим для элиминации «ненужных» клеток в ходе физиологического развития и для поддержания постоянства их количества, а это значит, что апоптоз не обязательно связан с патологическим повреждением клеток. Эти типы физиологической гибели клеток называют запрограммированной гибелью.

Отличия некроза и апоптоза

Таблица 2.1. Признаки некроза и апоптоза

Важно отметить, что функция клетки бывает потеряна задолго до того, как произойдет ее гибель, и морфологические признаки повреждения (или гибель) появятся значительно позднее потери функции и жизнеспособности (рис. 2.5). Например, кардиомиоциты прекращают сокращаться через 1-2 мин после ишемии, но погибают только после 20-30 мин ишемии. Морфологические признаки гибели кардиомиоцитов можно выявить через 2-3 ч с помощью электронной микроскопии, а при световой микроскопии они становятся видны лишь спустя 6-12 ч.

Рис. 2.5. Связь между функцией клетки, гибелью клетки и морфологическими изменениями в поврежденной клетке. Обратите внимание на то, как у клетки быстро нарушается функция после воздействия повреждающего фактора, и она по-прежнему сохраняет жизнеспособность при потенциально обратимом повреждении; при продолжительном воздействии повреждающего фактора наступают необратимые изменения и гибель клетки. Отметим также, что гибели клетки обычно предшествуют морфологические изменения, выявляемые вначале на ультраструктурном уровне, потом на светооптическом, и только позже они становятся видимыми невооруженным глазом

Некроптоз и пироптоз

Помимо некроза и апоптоза, имеются две другие формы гибели клеток, которым присущи некоторые особенности. Хотя значение этих форм при патологических состояниях еще предстоит понять, в настоящее время они являются предметом серьезных исследований и поэтому имеет смысл обсудить основные положения.

Некроптоз

Эта форма гибели клеток инициируется вовлечением рецепторов ФНО и других неустановленных триггеров. В отличие от «внешнего» пути апоптоза при некроптозе активируются взаимодействующие с рецептором протеинкиназы, которые инициируют серию событий, приводящих к лизису клетки, как при некрозе. Название «некроптоз» подразумевает наличие признаков некроза и апоптоза.

При некоторых инфекциях клетки погибают таким путем, и было выдвинуто предположение, что основная роль принадлежит ишемическим повреждениям и другим механизмам, в особенности связанным с воспалительными реакциями, при которых вырабатывается цитокин ФНО. Тем не менее, когда и почему происходит некроптоз и насколько он важен при заболеваниях у человека, не совсем понятно.

Пироптоз

Эта форма гибели клеток связана с активацией цитозольного белкового комплекса, называемого инфламмасомами (см. главу 5). Конечным результатом активации инфламмасом является активация каспаз, часть из которых индуцирует выработку цитокинов, вызывающих воспаление с повышением температуры, а другие вызывают апоптоз. Таким образом, возникает сочетание апоптоза и воспаления. Название «пироптоз» происходит из этого сочетания — апоптоза и лихорадки (с греч. pyro означает «огонь»). Считается, что пироптоз — это один из механизмов, с помощью которого некоторые микробы убивают инфицированные клетки. Роль пироптоза при других патологических состояниях неизвестна.

Аутофагия (самопоедание)

Аутофагия (самопоедание) относится к лизосомальному типу переваривания собственных компонентов клетки. Этот механизм выживания клетки включается в случае нарушения поступления питательных веществ извне. Например, для поддержания систем жизнеобеспечения при голодании клетка начинает поедать себя и утилизирует содержимое для сохранения питательных веществ и энергии.

В ходе этого процесса внутриклеточные органеллы и фрагменты внутриклеточного матрикса вначале поглощаются в пределах аутофагической вакуоли, которая образуется из свободных от рибосом областей ЭР (рис. 2.14). Вакуоль сливается с лизосомами для образования аутофаголизосомы, в которой лизосомальные ферменты переваривают компоненты клетки.

Рис. 2.14. Аутофагия. Клеточные стрессы, такие как недостаток питательных веществ, активируют гены аутофагии, инициирующие образование мембраносвязанных везикул, содержащих органеллы и сливающихся с лизосомами, в которых происходит их переваривание, а продукты используются для снабжения клетки питательными веществами. Тот же самый процесс может вызвать апоптоз с помощью механизмов, которые хорошо изучены недостаточно

В некоторых случаях аутофагия может встречаться при атрофии тканей и в этих ситуациях представляет адаптивную реакцию, которая позволяет клеткам выживать в неблагоприятных условиях. Конечно, голодающая клетка не может поддерживать себя только за счет внутренних ресурсов, и аутофагия, в конце концов, приводит к апоптозу.

Выраженная аутофагия встречается при ишемических повреждениях и некоторых видах миопатий. Полиморфизм генов, вовлеченных в аутофагию, связывают с воспалительными заболеваниями кишечника, но прямой связи между аутофагией и воспалением кишечника не выявлено. Роль аутофагии при злокачественных опухолях обсуждается в главе 6. Таким образом, до настоящего времени недооценен по заслугам механизм аутофагии в развитии болезней человека, который, возможно, играет более важную роль.