Система комплемента

Система комплемента представлена белками плазмы крови и их мембранными рецепторами, которые защищают хозяина от микробов, а также участвуют в патологических воспалительных реакциях. Имеется более 20 компонентов комплемента, некоторые из них пронумерованы от С1 до С9.

Содержание

1. Активация системы комплемента
2. Три пути расщепления C3
3. Основные функции системы комплемента
4. Контроль активации комплемента регуляторными белками

Активация системы комплемента

Белки комплемента являются важными факторами иммунной системы (врожденного и приобретенного иммунитета), направленного на защиту от микробных патогенов. В процессе активации комплемента образуются продукты расщепления белков комплемента, которые вызывают повышение сосудистой проницаемости, хемотаксис и опсонизацию. Активация системы комплемента и функции представлены на рис. 3.11.

Рис. 3.11. Активация и функции системы комплемента. Активация комплемента вне зависимости от пути приводит к расщеплению С3. Функции системы комплемента опосредуются продуктами распада С3 и других белков комплемента, а также терминальными компонентами комплекса мембранной атаки (МАС)

В плазме крови белки комплемента находятся в неактивной форме, и многие из них во время активации превращаются в протеолитические ферменты, которые расщепляют другие белки комплемента, образуя, таким образом, ферментативный каскад. Критическим этапом активации комплемента является протеолиз третьего (и самого крупного) компонента С3.

Три пути расщепления C3

Расщепление С3 происходит по одному из трех путей:

• Классический путь запускается посредством фиксации С1 (первого компонента комплемента) к антителу [иммуноглобулин М (IgM) или IgG], который связан с антигеном.
• Альтернативный путь запускается микробными поверхностными молекулами (например, эндотоксином или полисахаридами), комплексами полисахаридов и другими веществами в отсутствие антител.
• Лектиновый путь, на котором плазменный лектин, связывающий маннозу, связывается с углеводами на микробах и напрямую активирует С1.

Все три пути приводят к формированию фермента С3-конвертазы, который расщепляет белок С3 на два функционально отличающихся друг от друга фрагмента — С3а и С3b. С3а высвобождается, а С3b остается ковалентно связанным с клеткой или молекулой, где активируется комплемент. Затем С3b взаимодействует с комплексом С3-конвертазы, чтобы сформировать С5-конвертазу, которая расщепляет С5 с высвобождением С5а и оставляет С5b прикрепленным к поверхности клетки.

С5b связывает поздние компоненты (С6—С9), кульминацией агрегации компонентов является образование комплекса мембранной атаки (МАС), включающего нескольких молекул С9. Ферментативная активность белков комплемента выражена настолько, что миллионы молекул С3b могут откладываться на поверхности микроба в течение 2 или 3 мин!

Основные функции системы комплемента

Система комплемента выполняет три основные функции (см. рис. 3.11):

• Воспаление. С5а и в меньшей степени С3а и С4а относятся к продуктам расщепления соответствующих компонентов комплемента, которые стимулируют высвобождение гистамина из тучных клеток и соответственно повышают сосудистую проницаемость и расширяют сосуды. Эти продукты называются анафилотоксинами, потому что их действие аналогично действию медиаторов тучных клеток, вызывающих анафилаксию (см. главу 5). С5а также является хемотаксическим фактором для нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов и базофилов. С5а активирует липооксигенезный путь арахидоновой кислоты в нейтрофилах и моноцитах, что вызывает высвобождение клеточных медиаторов воспаления.
• Опсонизация и фагоцитоз. С3b и его неактивный протеолитический продукт iC3b при фиксации к стенке микроба действуют как опсонины, способствуют фагоцитозу их нейтрофилами и макрофагами, которые образуют на своей поверхности рецепторы для этих фрагментов комплемента.
• Лизис клеток. Комплекс мембранной атаки (МАС) «высверливает» отверстия в клеточной мембране, что делает клетки проницаемыми для воды и ионов и способствует их осмотической гибели (лизису). Эта функция комплемента важна главным образом для уничтожения микробов с тонкими стенками, например бактерий Neisseria. Следовательно, дефицит поздних компонентов комплемента предрасполагает к инфицированию менингококками и гонококками (представители рода Neisseria). У больных с дефицитом комплемента эти микробы могут вызывать тяжелые диссеминированные инфекции.

Контроль активации комплемента регуляторными белками

Активация комплемента строго контролируется клеточными и циркулирующими регуляторными белками. Различные регуляторные белки угнетают продукцию активных компонентов комплемента и удаляют фрагменты, оседающие на клетки. Эти регуляторы экспрессируются на нормальных клетках, предотвращая, таким образом, повреждение здоровых тканей в участках активации комплемента.

Регуляторные системы могут нарушиться при чрезмерной активации системы комплемента, например, при аутоиммунных заболеваниях, при которых у больных вырабатываются антитела против своих собственных клеточных и тканевых антигенов, фиксирующие комплемент (см. главу 5). К самым важным регуляторным белкам относятся следующие:

• C1-ингибитор блокирует активацию С1 (первый белок классического пути комплемента). Наследственная недостаточность этого белка является причиной наследственного ангионевротического отека.
• Фактор ускорения распада (DAF) и CD59 — это два белка, которые связаны с гликозилфосфатидилинозитолом (GPI-AP) цитоплазматических мембран. DAF предотвращает образование С3-конвертаз, a CD59 ингибирует образование МАС. При приобретенном недостатке гликозилфосфатидилинозитол-связанных белков возникает пароксизмальная ночная гемоглобинурия, которая характеризуется комплемент-опосредованным гемолизом эритроцитов (эритроциты более чувствительны к лизису по сравнению с ядерными клетками) (см. главу 12).
• Другие регуляторные белки, контролирующие функции комплемента, расщепляют путем протеолиза активные компоненты комплемента. Например, фактор комплемента Н является белком плазмы крови и действует, как кофактор протеолиза С3-конвертазы; недостаток этого фактора приводит к избыточной активации комплемента. Мутации фактора комплемента Н вызывают заболевание почек — гемолитико-уремический синдром (см. главу 14), а также спонтанное повышение проницаемости сосудов при макулярной дегенерации сетчатки глаза.

Существует ряд механизмов, посредством которых система комплемента вносит вклад в патогенез заболеваний. Активация комплемента антителами или осаждение комплексов антиген-антитело на клетках и тканях хозяина является важным механизмом повреждения клеток и тканей (см. главу 5). Наследственная недостаточность белков комплемента вызывает повышенную восприимчивость к инфекциям, и, как упоминалось ранее, дефицит регуляторных белков также становится причиной различных заболеваний.