Простагландины и лейкотриены
Липидные медиаторы (простагландины и лейкотриены) образуются из арахидоновой кислоты, они присутствуют среди мембранных фосфолипидов и стимулируют сосудистые и клеточные реакции (см. статьи "Фагоцитоз" и "Лейкоциты в очаге воспаления") при остром воспалении.
Содержание
- Арахидоновая кислота и ее производные
- Простагландины
- Лейкотриены
- Липоксины
- Фармакологическое подавление простагландинов и лейкотриенов
Арахидоновая кислота и ее производные
Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту с 20 углеродными остатками, образуется из пищевых источников или при превращении жирных кислот в линолевую кислоту.
Большая часть клеточной арахидоновой кислоты этерифицируется и встраивается в мембранные фосфолипиды. В ответ на механические, химические, физические стимулы или медиаторы воспаления (например, С5а) происходит высвобождение арахидоновой кислоты из мембран за счет активации клеточных фосфолипаз, в основном A1-фосфолипазы.
После высвобождения из мембран арахидоновая кислота быстро превращается в биологически активные медиаторы. Эти медиаторы также называют эйкозаноидами (потому что они происходят из жирных кислот с 20 углеродными атомами (греческое слово «эйкоза» означает число 20).
Медиаторы синтезируются двумя основными классами ферментов:
- циклооксигеназами (которые производят простагландины)
- липоксигеназами (которые продуцируют лейкотриены и липоксины) (рис. 3.9).
Рис. 3.9. Образование производных арахидоновой кислоты и их роль в воспалении. Используемые для лечения антагонисты разных ферментов и рецепторов отмечены красным. Хотя антагонисты рецепторов лейкотриена подавляют все действия лейкотриенов, они используются при лечении бронхиальной астмы (как показано на рисунке). СОХ-1, СОХ-2 — циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2; НЕТЕ — гидроксиэтокситетраеновая кислота; НРЕТЕ — гидропероксиэтокситетраеновая кислота
Эйкозаноиды связываются с рецепторами, сопряженными с G-белком, на многих типах клеток и практически выступают в качестве посредников на каждом этапе воспаления (табл. 3.6).
Таблица 3.6. Основные действия метаболитов арахидоновой кислоты при воспалении
Действие |
Эйкозаноид |
Расширение сосудов |
Простагландин PGI2 (простациклин), PGE1, PGE2, PGD2 |
Сужение сосудов |
Тромбоксан А2, лейкотриены С4, D4, Е4 |
Повышение сосудистой проницаемости |
Лейкотриены С4, D4, Е4 |
Хемотаксис, адгезия лейкоцитов |
Лейкотриен В4 |
Сокращение гладкомышечных клеток |
PGC4, PGD4, PGE4 |
Простагландины
Простагландины образуются тучными клетками, макрофагами, эндотелиальными и многими другими типами клеток и участвуют в сосудистых и системных реакциях воспаления. Простагландины образуются в ответ на патогенные стимулы под действием двух циклооксигеназ, которые называются СОХ-1 и СОХ-2. СОХ-1 продуцируется в ответ на воспалительные раздражители, а также конститутивно экспрессируется в большинстве тканей, где он может выполнять гомеостатическую функцию (например, регуляция электролитного баланса почками и предохранение эпителия ЖКТ). Напротив, СОХ-2 индуцируется воспалительными стимулами и таким образом генерирует PG, которые участвуют в воспалительных реакциях, но он обнаруживается в низких концентрациях или вовсе отсутствует в большинстве нормальных тканей.
Название простагландинов связано с их структурными признаками, и для обозначения используются заглавные буквы (например, PGD, PGE, PGF, PGG и PGH) и подстрочные цифры (например, 1,2), указывающие на число двойных связей в соединении. К наиболее важным простагландинам при воспалении относятся PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2, (простациклин) и TXAO (тромбоксан A2), каждый из которых образуется под действием специфического фермента на определенном промежутке ферментативного пути. Некоторые из этих ферментов представлены в тканях в небольшом количестве и их функции ограничены.
PGD2 — это основной простагландин, который вырабатывается тучными клетками; PGE2 (более широко распространен по сравнению с другими простагландинами) вызывает вазодилатацию и повышает проницаемость посткапиллярных венул, тем самым усиливая экссудацию и отек. Кроме того, PGD2 также является хемоаттрактантом для нейтрофилов.
Тромбоциты содержат фермент тромбоксансинтазу, которая отвечает за синтез ТХА2 - основного тромбоцитарного эйкозаноида. ТХА2 вызывает агрегацию тромбоцитов и выраженный спазм сосудов, а следовательно, способствует тромбозу.
Эндотелиальные клетки содержат простациклинсинтазу, которая ответственна за образование простациклина (PGI2) и его стабильного конечного продукта PGF1а. Простациклин расширяет сосуды, мощно подавляет агрегацию тромбоцитов и таким образом служит для предотвращения образования тромба в нормальных эндотелиальных клетках. Нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином приводит к тромбозу коронарных и мозговых артерий.
Помимо местного воздействия, простагландины вовлечены в патогенез двух характерных системных проявлений воспаления — боли и лихорадки/жара. PGE2 повышает чувствительность кожи к болевым раздражителям и становится причиной повышения температуры тела при инфекционных заболеваниях (см. ниже).
Лейкотриены
Лейкотриены образуются в лейкоцитах и тучных клетках под действием липооксигеназы, участвуют в сосудистых и гладкомышечных реакциях, а также имобилизации лейкоцитов. Синтез лейкотриенов включает несколько этапов, на первом происходит образование лейкотриена А4 (LTA4), что способствует появлению LTB4 или LTC4. LTB4 продуцируется нейтрофилами и некоторыми макрофагами, представляет собой мощный хемотаксический фактор и активатор нейтрофилов, вызывающий агрегацию и их адгезию на эндотелии венул, образование АФК и высвобождение лизосомальных ферментов. Цистеинил-содержащий лейкотриен LTC4 и его метаболиты, LTD4 и LTE4, вырабатываются главным образом в тучных клетках и вызывают выраженный спазм сосудов, бронхоспазм (что важно при астме) и повышение проницаемости венул.
Липоксины
Липоксины также образуются из арахидоновой кислоты под действием липооксигеназы, но в отличие от простагландинов и лейкотриенов липоксины подавляют воспаление, угнетая процесс мобилизации лейкоцитов. Они подавляют хемотаксис нейтрофилов и их адгезию к эндотелию. Липоксины также необычны тем, что для биосинтеза этих медиаторов необходимы две клеточные популяции, что называется трансклеточным синтезом. Лейкоциты, в частности нейтрофилы, продуцируют интермедиаты для синтеза липоксинов, которые затем попадают в тромбоциты в результате лейкоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия, где и превращаются в липоксины.
Фармакологическое подавление простагландинов и лейкотриенов
Важная роль эйкозаноидов в воспалительном процессе была доказана благодаря использованию в клинической практике лекарственных препаратов, способных блокировать синтез эйкозаноидов и таким образом останавливать процесс воспаления. Эти противовоспалительные препараты представлены ниже.
Ингибиторы циклооксигеназы
К ингибиторам циклооксигеназы относятся ацетилсалициловая кислота (Аспирин) и другие нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен. Они подавляют СОХ-1 и СОХ-2 и блокируют синтез всех простагландинов (их эффект направлен на снятие боли и снижение температурной реакции).
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) оказывает лечебный эффект за счет необратимой инактивации циклооксигеназ. Селективные ингибиторы СОХ-2 представляют новый класс этих препаратов и блокируют СОХ-2 в 200—300 раз мощнее, чем СОХ-1.
Большой интерес к СОХ-2 в качестве терапевтической мишени был связан с ответственностью СОХ-1 за выработку простагландинов, участвующих в воспалении и физиологических процессах (например, защита эпителия желудка от кислотно-индуцированных повреждений), тогда как СОХ-2 отвечает за выработку простагландинов, которые вовлекаются только при воспалении. И если эта идея верна, то тогда селективные ингибиторы СОХ-2 должны быть противовоспалительными и без токсических эффектов неселективных ингибиторов, таких как развитие язвы желудка. Однако эти различия не являются абсолютными, так как СОХ-2, по-видимому, играет определенную роль и в нормальном гомеостазе.
Кроме того, селективные ингибиторы СОХ-2 могут увеличивать риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, возможно, потому, что они снижают выработку эндотелиальных клеток простациклина (PGI2), который предотвращает тромбоз, и не влияют на продукцию тромбоцитами ТХА2, опосредованную СОХ-1, что вызывает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, избирательное ингибирование СОХ-2 может способствовать сосудистому тромбозу, особенно в сочетании с другими факторами, которые увеличивают риск тромбоза. Тем не менее, эти препараты используются у лиц, не имеющих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также в случаях, когда польза от препаратов превышает их риски.
Ингибиторы липооксигеназы
Нестероидные противовоспалительные препараты не воздействуют на 5-липооксигеназу, в связи с чем было разработано много новых ингибиторов этого ферментативного пути. Фармакологические средства, которые ингибируют выработку лейкотриена (например, зилеутон), используются при лечении бронхиальной астмы.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды — это противовоспалительные препараты широкого спектра действия, которые снижают транскрипцию генов, кодирующих СОХ-2, фосфолипазу A2, провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1 и ФНО) и iNOS.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют рецепторы лейкотриенов и предотвращают действие лейкотриенов. Эти препараты (например, монтелукаст) применяют при бронхиальной астме.
Подписывайтесь, друзья, на наш телеграм-канал и группу ВК