Пролиферация клеток и клеточный цикл

Клеточная пролиферация имеет основополагающее значение для развития, поддержания гомеостаза тканей и замены мертвых или поврежденных клеток. Ключевым элементом клеточной пролиферации является точная репликация ДНК, сопровождаемая скоординированным синтезом всех других клеточных компонентов с последующим равным распределением ДНК и иных клеточных компонентов (например, органелл) в дочерние клетки посредством митоза и цитокинеза. Последователь­ность событий, в результате которых происходит деление клетки, называется «клеточный цикл». Клеточный цикл включает несколько периодов: G1 (пресинтетический рост), S (синтез ДНК), О2 (премитотический рост) и М (клеточного деле­ния); клетки, которые не участвуют активно в цик­ле, находятся в состоянии G0 — состоянии покоя, (рис. 1.17). Клетки могут перейти в G1 из пула по­коящихся клеток G0 или после завершения митоза. Каждый новый этап требует завершения предыду­щего периода и активации определенных факто­ров. Проблемы при удвоении ДНК или дефицит кофактора приводит к остановке клеточ­ного цикла на любом этапе.

 

Фазы клеточного цикла

Рис. 1.17. Фазы клеточного цикла. На рисунке показаны фазы клеточного цикла (G0, G1, G2, S и M), местоположение точки ре­стрикции G1 и контрольные точки G1/S и G2/M клеточного цикла. Точка рестрикции G1 относится к фазе G1 при которой клетка переходит в клеточный цикл без участия фактора роста, инициирующего деление клеток. Клетки непрерывно обновляющих­ся тканей, например эпидермис и желудочно-кишечный тракт, могут непрерывно находиться в цикле; стабильные клеточные популяции, например гепатоциты, находятся в покое, но способны входить в клеточный цикл; постоянные клеточные популя­ции, например нейроны и кардиомиоциты, утратили способность к делению

 

Клеточный цикл регулируется многочисленными активаторами и ингибиторами. Регуляция клеточного цикла осуществляется при помощи белков-циклинов (название связано с цикличностью их образования и разрушения) и циклин-зависимых ферментов — циклин-зависимых киназ (CDK — cyclin-dependent kinases) (рис. 1.18).

 

Роль циклинов, циклин-зависимых киназ (CDK) и ингибиторов CDK в регулировании клеточного цикла

Рис. 1.18. Роль циклинов, циклин-зависимых киназ (CDK) и ингибиторов CDK в регулировании клеточного цикла. Заштрихованные стрелки — это фазы клеточного цикла, в течение которых активны специфические комплексы CDK. На рисунке показано, как циклин D-CDK4, циклин D-CDK6 и циклин E-CDK2 регулируют переход G1-S путем фосфорилирования белка Rb (pRb). Циклин A-CDK2 и циклин A-CDK1 активны в S-фазе. Циклин B-CDK1 необходим для перехода G2-M. Два семейства ингибиторов CDK могут блокировать активность CDK и прогрессирование клеточного цикла. Так называемые ингибиторы INK4 представлены р16, р15, р18 и р19 и воздействуют на циклин D-CDK4 и циклин D-CDK6. Другое семейство включает три ингибитора — р21, р27 и р57, которые способны ингибировать все CDK

 

Циклин-зависимые киназы приобретают способность фосфорилировать бел­ки-мишени (то есть имеют киназную активность) путем образования комплексов с соответствующи­ми циклинами. Кратковременное усиление синте­за конкретного циклина приводит к повышению киназной активности белка, связанного с циклин-зависимой киназой; поскольку циклин-зависимая киназа завершает свой цикл фосфорилирования, то и связанный с ним циклин разрушается, и актив­ность циклин-зависимой киназы снижается. Таким образом, по мере повышения и снижения уровней циклина активность ассоциированных циклин-за­висимых киназ нарастает или убывает.

 

В настоящее время изучено более 15 циклинов. Циклины D, Е, А и В образуются во время клеточного цикла последовательно и связываются с одним или несколькими циклин-зависимыми киназами. Поэтому клеточный цикл напоминает эстафету, каждый этап которой регулируется отдельным набором циклинов: когда завершает рабо­ту один набор циклинов, включается следующий.

 

В клеточный цикл внедрены механизмы кон­троля, направленные на поиск повреждений в ДНК или хромосомах. Эти контрольно-пропуск­ные пункты качества гарантируют то, что клетки с генетическими дефектами не завершат реплика­цию. Таким образом, контрольная точка G1-S контролирует целостность ДНК до начала процесса передачи клеточных ресурсов для удвоения ДНК. Позже в ходе клеточного цикла контрольная точ­ка G2-M определяет, насколько аккуратно прошло удвоение ДНК до момента клеточного деления. При обнаружении повреждений ДНК клеточный цикл отменяется благодаря активации контроль­ного пункта и запускается механизм восстановле­ния ДНК. Если генетические повреждения слиш­ком сложные для восстановления, то клетки подвергаются апоптозу или вводятся в состояние, при котором деление становится невозможным. Последнее называется старением и достигается за счет активации р53-зависимых механизмов (см. далее).

 

Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDKI — cyclin-dependent kinases отвечают за работу контрольных пунктов в ходе клеточного цикла. Это достигается путем регулирования активности CDK в комплексе с циклином. Существует несколько различных CDKI.

 

  • Одно из семейств CDKI, включающее три белка — р21 (CDKN1A), р27 (CDKN1B) и р57 (CDKN1C), ингибирующих множество CDK.
  • Другое семейство CDKI оказывает избирательное воздействие на циклин CDK4 и циклин CDK6. Это белки р15 (CDKN2B), р16 (CDKN2A), р 18 (CDKN2C) и р!9 (CDKN2D).
  • Дефектные белки — ингибиторы контрольных пунктов CDK позволяют клеткам с поврежденной ДНК делиться, поэтому у мутированных дочерних клеток повышен риск злокачественной трансформации.

К не менее важным аспектам роста и деления клеток относится биосинтез других клеточных компонентов, таких как мембраны и органеллы, которые необходимы для образования двух дочерних клеток. Таким образом, когда сигнал рецептора фактора роста запускает клеточный цикл, он также активирует целую серию событий, способствующих изменениям клеточного метаболизма и направленных на поддержание роста. Главным из них является эффект Варбурга, упомянутый ранее, который характеризуется повышенным потреблением глюкозы и глутамина, усиленным гликолизом и (как ни странно) снижением окислительного фосфорилирования. Все эти изменения лежат в основе роста опухо­левых клеток и более подробно рассматриваются в главе 6.

Подписывайтесь, друзья, на наш телеграм-канал и группу ВК