Причины старения клеток организма

Старение организма связано со старением его клеток. Хотя этот процесс оценивается, как правило, по внешним проявлениям, тем не менее, старение имеет серьезные последствия для организма, так как именно возраст является самым важным независимым фактором риска для развития большинства хронических заболеваний, таких как злокачественные опухоли, болезнь Альцгеймера и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Возможно, одним из самых важных открытий современности, касающихся старения клетки, стало понимание факта, что это не просто следствие «исчерпания потенциала», но процесс, регулируемый определенными генами и сигналами, которые эволюционно развивались у всех живых организмов — от дрожжей до млекопитающих.

Содержание

1. Накопление мутаций в ДНК
2. Замедление скорости деления клетки
3. Репликативное старение
4. Нарушение обмена белков
5. Биохимические сигнальные пути
6. Хроническое воспаление
7. Заключение

Старение клеток — это результат прогрессивного укорочения продолжительности жизни и их функциональных возможностей. Имеется целый ряд механизмов, вносящих посильный вклад в процесс старения клеток (рис. 2.27).

Рис. 2.27. Механизмы, способствующие и замедляющие клеточное старение. Повреждение ДНК, репликативное старение, снижение синтеза белка и наличие неправильно свернутых белков являются одними из наиболее известных механизмов старения клеток. Некоторые внешние факторы, такие как ограничение калорий, замедляют процессы старения, активируя сигнальные пути и факторы транскрипции. IGF — инсулиноподобный фактор роста, TOR — мишень для рапамицина

Накопление мутаций в ДНК

Различные метаболические повреждения могут со временем стать причиной повреждений ядерной и митохондриальной ДНК. Активные радикалы кислорода, образованные под воздействием токсинов или облучения, также вносят свой вклад и способствуют повреждению ДНК, связанному со старением клетки. Хотя большая часть повреждений ДНК восстанавливается ферментами ее репарации, некоторые из них сохраняются и накапливаются по мере старения клетки. Накопление мутаций в ядерной и митохондриальной ДНК в конечном счете ставит под угрозу как функциональную активность клеток, так и их выживание.

Замедление скорости деления клетки

Любая клетка (не включая стволовые) обладает ограниченными возможностями самообновления, и после определенного числа делений переходит в состояние, известное как репликационное старение (когда деление клетки прекращается). Старение организма связывают с прогрессированием репликативного старения клеток. Клетки детей обладают способностью проходить через большее число делений, чем клетки пожилых людей. Клетки больных синдромом Вернера (редкое заболевание, характеризующееся преждевременным старением) отличаются резким укорочением продолжительности жизни in vitro.

Репликативное старение

Репликативное старение возникает в стареющих клетках в результате прогрессирующего укорочения теломер, что приводит к прекращению клеточного цикла.

Теломеры — это короткие повторяющиеся сегменты ДНК, которые находятся на концах линейных хромосом; имеют большое значение для обеспечения полной репликации концов хромосом и для их защиты от слияния и разрушения. Когда соматические клетки делятся, небольшой участок теломеры не копируется, и в результате теломеры укорачиваются. По мере укорочения теломер концы хромосом не могут быть защищены и воспринимаются как поврежденная ДНК, которая отправляет сигнал о прекращении клеточного цикла. Длина теломер сохраняется при присоединении нуклеотида, который регулируется ферментом, называемым теломеразой.

Теломераза — это специальный комплекс, состоящий из РНК и белков, который использует собственную РНК в качестве шаблона для добавления нуклеотид к концу хромосом. Высокая активность теломеразы отмечается в половых клетках и небольшое количество обнаруживается в стволовых клетках, но большинство соматических клеток лишено теломеразной активности (рис. 2.28). Таким образом, по мере взросления соматических клеток их теломеры укорачиваются и клетки выходят из клеточного цикла, что приводит к завершению процесса самообновления.

Рис 2.28. Роль теломер и теломеразы в репликативном старении клеток:

• А — механизмы и следствия истощения теломер. По мере увеличения числа клеточных делений происходит постепенное уменьшение длины теломер, что вызывает старение и потерю пулов стволовых клеток;
• Б — укорочение теломер характерно для соматических клеток. Стволовые клетки содержат активную теломеразу и, следовательно, способны к большему количеству циклов репликации. Для раковых клеток характерна высокая активность теломеразы и, таким образом, они могут поддерживать длину теломеров.

Установлено, что у «бессмертных» раковых клеток теломераза повторно активируется и длина теломер не меняется, поэтому опухолевые клетки обладают высокой пролиферативной активностью. Более подробно мы обсудим эти особенности в главе 6. Укорочение теломер также может снижать способность стволовых клеток к восстановлению, что вносит определенный вклад в процессы старения клеток. Несмотря на полученные данные, которые весьма заманчивы с точки зрения объяснения механизмов старения, прямой взаимосвязи старения клеток, активности теломераз с длиной теломеров все еще не установлено.

Изменения в теломерах встречаются при многих заболеваниях, таких как апластическая анемия и другие цитопении (предположительно связанные с недостаточностью костномозговых гемопоэтических стволовых клеток), преждевременное поседение волос, пигментация кожи и ногтей, фиброз легких и печени и др. Эти дефекты включают в группу «теломеропатии».

Нарушение обмена белков

Со временем клеткам все сложнее поддерживать обмен белков на высоком уровне в связи с нарастающим снижением их синтеза, вызванного замедлением трансляцией белков и сбоем в работе шаперонов (которые поддерживают нормальный фолдинг белков), протеасом (которые разрушают мисфолдинговые белки) и ферментов для восстановления белков. Снижение синтеза внутриклеточных белков может привести к неблагоприятным последствиям, касающимся выживания клеток, их деления и функционирования. Кроме того, избыточное накопление мисфолдинговых белков вызывает нарушение белковой функции и способствует развитию апоптоза.

Биохимические сигнальные пути

Большой интерес представляют биохимические сигнальные пути, которые участвуют в процессе старения, и не только в связи с их очевидным потенциалом с точки зрения лечения старения (поиск «эликсира молодости»), но и потому, что изучение этих путей поможет установить механизмы, вызывающие старение. Установлено, что ограничение калорий замедляет процесс старения и продлевает жизнь у всех тестируемых видов — от мух до мышей. В настоящее время существует мнение, что ограничение количества калорий меняет сигнальные пути, влияющие на старение (см. рис. 2.27).

Среди биохимических факторов, связанных со снижением калорий, основную роль в замедлении процессов старения играет уменьшение активности сигнала рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), что связано с активацией киназ и изменением факторов транскрипции. Снижение активности сигналов рецепторов IGF-1 вызывает замедление скорости роста клеток, их обмена и, возможно, уменьшение числа ошибок при репликации ДНК, лучшее восстановление ДНК и улучшение белкового обмена. Ограничение калорий также укрепляет иммунитет. А все это замедляет старение.

Хроническое воспаление

По мере старения в организме накапливаются поврежденные клетки, жиры и другие эндогенные вещества, способные активировать воспаление (см. главу 5). Воспаление в свою очередь способствует возникновению хронических заболеваний, таких как атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа (СД2). Цитокины, высвобождаемые при воспалительных реакциях, сами по себе могут вызывать изменения в клетках, которые усугубляют старение, а хронические нарушения обмена процесс старения ускоряют.

Клинические и эпидемиологические исследования показали, что физическая активность и, как упоминалось выше, ограничение калорий замедляют процессы старения, тогда как стрессы, возможно, вызванные усиленным синтезом глюкокортикоидов, ускоряют старение. К большому сожалению, еще только предстоит открытие точных механизмов, лежащих в основе процессов старения, а пока мы все остаемся один на один с разрушительными последствиями старости.

Заключение

Результаты изучения прогрессирующего повреждения клеток в процессе старения включают следующее:

• Накопление повреждений ДНК и мутаций.
• Репликативное старение: снижение способности клетки к воспроизведению, что связано с укорочением теломерных концов хромосом (теломеров).
• Дефекты белкового обмена: потеря нормальных белков и накопление мисфолдинговых белков.
• Старение усугубляется хроническими заболеваниями, особенно сопровождающимися хроническим воспалением или стрессом; старение замедляется при ограничении калорий и повышении физической активности.