Повреждения клеток и тканей

Хотя разные раздражители повреждают клетки посредством различных биохимических механизмов, в большинстве типов клеток мы наблюдаем стереотипную последовательность морфологических и структурных изменений.

Содержание

1. Реакции клетки на стресс и повреждающие факторы
2. Причины повреждения клетки
3. Обратимые повреждения клетки

Реакции клетки на стресс и повреждающие факторы

Клетки активно взаимодействуют с окружающей средой, постоянно корректируя свою структуру и функции в соответствии с меняющимися потребностями и внеклеточными стрессами. Клетки обеспечивают постоянство внутренней среды, тем самым поддерживая гомеостаз, который предполагает стремление к сохранению определенных физиологических стандартов. При возникновении физиологических стрессов и воздействии патологических раздражителей клетки адаптируются, достигая нового устойчивого состояния, сохраняя жизнеспособность для выполнения функций. Но если адаптивные способности клетки ограничены или внешние раздражители оказывают мощное воздействие, то в клетке возникают повреждения (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Последовательность развития повреждения клетки — от обратимого повреждения до смерти клетки. Некроз и апоптоз — это два основных вида гибели клетки, и оба вида подробно рассматриваются ниже

Имеются определенные границы устойчивости клеток к повреждению, поэтому повреждения в них могут быть обратимыми, и тогда клетки возвращаются к стабильному состоянию. Однако выраженный или продолжительный стресс приводит к необратимым повреждениям и гибели клеток.

Гибель клетки — один из самых важных процессов при развитии патологического процесса в любой ткани или органе. Этот процесс возникает в результате воздействия разных причин, включая ишемию (например, при недостаточности кровоснабжения), инфекции, действие токсинов и иммунные реакции. Гибель клетки — это еще и естественный процесс, который встречается в условиях нормы — в ходе эмбриогенеза при развитии органов и для поддержания гомеостаза.

Поскольку повреждение клеток является основой всех болезней, в этой главе мы сначала обсудим причины, механизмы и последствия различных форм острого повреждения клеток, включая их обратимое повреждение и гибель. Затем рассмотрим клеточную адаптацию к стрессу и завершим раздел изучением двух других процессов, которые влияют на клетки и ткани: отложение аномальных веществ и старение клеток.

Причины повреждения клетки

Причины повреждения клеток бывают самыми различными — от тяжелой травмы, полученной, например, при автомобильной катастрофе, до мутации одиночного гена и образования дефектного фермента, который приводит к специфическому нарушению обмена веществ. Большинство повреждающих воздействий можно объединить в несколько категорий:

• Гипоксия и ишемия. Гипоксия, являющаяся результатом дефицита кислорода, и ишемия, возникающая в результате сниженного кровоснабжения, относятся к одним из наиболее распространенных причин повреждения клеток. И гипоксия, и ишемия приводят к дефициту кислорода, но при ишемии клетка также лишается поступления необходимых питательных веществ и накапливает токсичные метаболиты. Наиболее распространенной причиной гипоксии является ишемия, вызванная артериальной обструкцией, однако недостаток кислорода также может быть результатом недостаточной оксигенации крови как при различных заболеваниях легких или в результате снижения способности крови переносить кислород, так и при любой анемии и отравлении угарным газом (СО).
• Токсичные вещества. Потенциально токсичные вещества встречаются постоянно в окружающей среде, это вещества, загрязняющие атмосферный воздух, инсектициды, угарный газ, асбест, этанол и лекарства. Многие лекарственные препараты могут стать причиной повреждения клеток или тканей как при приеме в терапевтических дозах, так и при передозировке или неправильном применении (см. главу 7). Даже такие безобидные вещества, как глюкоза, соль, вода и кислород, могут быть токсичными.
• Инфекционные агенты. Возбудители всех инфекций, включая вирусы, бактерии, грибы и простейшие, повреждают клетки. Механизмы и причины повреждения клеток инфекционными агентами будут обсуждаться в главе 9.
• Иммунные реакции. Хотя иммунная система защищает организм от возбудителей, сами иммунные реакции могут вызвать повреждение тканей и клеток. Это хорошо видно при аутоиммунных реакциях против собственных тканей, аллергических реакциях на факторы внешней среды, выраженной ответной реакции на инфекционный агент (см. главу 5). Во всех этих случаях иммунные реакции вызывают воспалительную реакцию, которая чаще всего и становится причиной повреждения клеток и тканей.
• Генетические факторы. Генетический дефект может стать причиной выраженных патологических изменений, например, врожденные пороки, связанные с синдромом Дауна, или практически незаметных, например, при замене аминокислоты в гемоглобине S, что приводит к развитию серповидноклеточной анемии (см. главу 7). Генетические дефекты могут вызывать повреждение клетки в результате недостатка функциональных белков, таких как ферменты (при врожденных нарушениях обмена) в результате накопления мутаций ДНК или мисфолдинга белка. При невозможности восстановления таких дефектов они могут привести к необратимым изменениям клетки и ее гибели.
• Дефицит питательных веществ. Низкокалорийная пища, недостаток в пищевых продуктах являются самой распространенной проблемой у людей с низкими доходами и причиной повреждения клеток. Дефицит определенных витаминов в продуктах питания встречается не только в слаборазвитых странах, но и в странах с высоким уровнем жизни (см. глава 8). Как бы ни странно это звучало, но неправильное питание — главная причина ожирения и других заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2) и атеросклероз.
• Физические факторы. Травмы, высокая или низкая температура, облучение, электрошок и резкие перепады атмосферного давления — это все факторы, которые неблагоприятно воздействуют на клетки (см. главу 8).
• Старение. Старение клеток приводит к снижению их способности реагировать на стресс и в конечном итоге к их гибели и смерти организма. Механизмы, лежащие в основе старения клетки, рассматриваются в конце этой главы.

После такого введения мы переходим к обсуждению этапов прогрессирования и морфологических проявлений повреждения клеток, а затем — к биохимическим механизмам повреждения, вызванного различными вредными факторами.

Обратимые повреждения клетки

Обратимые повреждения — этап, при котором возможно полное восстановление нарушенной функции и структуры поврежденных клеток, если действие повреждающего фактора прекращается (рис. 2.3).

Рис. 2.3. Обратимые повреждения клетки и некроз. На рисунке приведены изменения в клетке, характерные для обратимых повреждений и смерти клетки. Некроз может развиться и в исходе обратимого повреждения при продолжающемся действии повреждающего агента

При обратимом повреждении происходит набухание и отек клеток и внутриклеточных органелл вследствие прекращения работы ионных помп в цитоплазматической мембране, приводящего к нарушениям водно-электролитного гомеостаза. Некоторые формы обратимого повреждения клеток могут приводить к накоплению в них дегенерированных органелл и липидов.

Двумя основными морфологическими проявлениями обратимого повреждения клеток служат:

• Внутриклеточный отек (см. ниже рис. 2.4, Б) — это частое проявление повреждения клетки, связанного с повышением проницаемости плазматических мембран. Бывает сложно оценить отек при световой микроскопии, но зато он хорошо виден на органном уровне. Если в отек вовлекается большое число клеток, то орган становится бледным (что связано со сдавлением капилляров), повышается тургор ткани и увеличивается масса органа. При микроскопическом исследовании в цитоплазме клеток видны мелкие прозрачные вакуоли; они представляют собой перерастянутые и деформированные фрагменты ЭР. Такая форма повреждения иногда называется гидропической или вакуольной дистрофией.
• Жировая дистрофия сопровождается накоплением триглицеридов в цитоплазме в виде жировых вакуолей. Этот процесс преимущественно развивается в органах, вовлеченных в жировой обмен, таких как печень (более подробно жировая дистрофия обсуждается в главе 16).

Рис. 2.4. Морфологические изменения, характеризующие обратимые и необратимые повреждения клетки (некроз):

• А — неизмененные эпителиальные клетки почечных канальцев;
• Б — ранние (обратимые) ишемические повреждения эпителия в виде образования выпячиваний на поверхности клеток, выраженной эозинофилии цитоплазмы и отека отдельных клеток;
• В — некроз (необратимое повреждение) эпителиальных клеток в виде потери ядер, фрагментации клеток, нарушения целостности цитоплазмы.

Другие внутриклеточные изменения, связанные с повреждением клетки (см. рис. 2.3), включают:

1. повреждения цитоплазматической мембраны, например образование пузырьков и выпучиваний на поверхности клетки, деформация микроворсинок и потеря межклеточных связей;
2. изменения митохондрий, например, отек и отложение фосфолипидных аморфных депозитов;
3. растяжение ЭР с отделением рибосом и разобщением полисом;
4. повреждение ядер с конденсацией хроматина.

Цитоплазма поврежденных клеток может приобретать красноватый цвет (эозинофилия), который становится более выраженным по мере прогрессирования повреждения и развития некроза. Также цитоплазма может содержать фосфолипидные массы, так называемые миелиновые структуры, которые образуются из компонентов поврежденных клеточных мембран.

В раде случаев потенциальные повреждающие агенты вызывают определенные изменения в клеточных органеллах, таких как ЭР. Гладкий ЭР участвует в метаболизме различных химических веществ, и в клетках, подверженных воздействию этих химических веществ, возникает гипертрофия ЭР как ответная реакция (адаптация), которая может иметь серьезные «функциональные» последствия. Например, многие лекарственные препараты, в том числе и барбитураты, которые в недавнем прошлом использовались как седативные средства и все еще используются для лечения некоторых форм эпилепсии, метаболизируются в печени в гладком ЭР с помощью системы цитохрома Р-450 (оксидаза со смешанной функцией). Длительное употребление барбитуратов вызывает привыкание, что проявляется в необходимости увеличения дозы препарата для достижения такого же эффекта. Эта адаптация связана с гипертрофией (увеличением объема) гладкого ЭР гепатоцитов с последующим усилением ферментативной активности Р-450.

Р-450 опосредованные модификации иногда приводят к детоксикации лекарственных препаратов, но в ряде случаев превращают их в опасное токсичное вещество; одним из таких примеров является четыреххлористый углерод (ССl₄), который будет обсуждаться ниже. Клетки, адаптированные к одному препарату, способны активно метаболизировать другие химические соединения той же системой. Иначе говоря, если пациенты, получающие фенобарбитал по поводу эпилепсии, увеличивают потребление алкоголя, то в крови происходит понижение концентрации противосудорожного препарата до субтерапевтического уровня (недостаточного для лечебного эффекта) из-за гипертрофии гладкого ЭР в ответ на алкоголь.

При продолжительном или чрезмерном воздействии повреждающего фактора клетки проходят через «точку невозврата» и погибают. Клиническое понимание этой «переходной точки» очевидно: если возможно определить изменения на биохимическом и молекулярном уровнях, которые являются предикторами смерти клетки, то можно разработать стратегию для предотвращения перехода обратимых повреждений клетки в необратимые. И хотя пока нет четких морфологических или биохимических признаков необратимости, «переходный процесс» характеризуется тремя последовательными явлениями:

• неспособностью восстановления митохондриальной функции (окислительное фосфорилирование и образование АТФ) даже после прекращения действия фактора, вызвавшего первоначальное повреждение;
• нарушением структуры и функций клеточной и внутриклеточных мембран;
• нарушением структурной целостности ДНК и хроматина.

Далее мы подробно остановимся на повреждении лизосомальных мембран, которое приводит к ферментативному растворению поврежденной клетки, что и является кульминацией некроза.