Механизмы повреждения клеток и основные изменения

Перед обсуждением отдельных механизмов повреждения клеток и их гибели необходимо обратить внимание на некоторые основные положения.

Содержание

1. Основные положения
2. Механизмы повреждения клеток
3. Повреждение ДНК
4. Воспаление
5. Основные изменения в клетке при действии различных повреждающих факторов

Основные положения

Клеточная реакция на повреждение зависит от типа, продолжительности и степени повреждения. Таким образом, низкие дозы токсичных веществ или непродолжительная ишемия приводит к повреждению, которое может быть обратимо, тогда как высокие дозы токсичных веществ или длительная ишемия завершается необратимыми повреждениями и смертью клетки.

Исход повреждения клетки зависит от ее типа, статуса, адаптационных и генетических особенностей. Один и тот же повреждающий фактор может привести к различным последствиям, действуя на разные клетки; например, поперечнополосатая мышца нижних конечностей «переносит» 2-3-часовую ишемию, сохраняя свою структуру, тогда как сердечная мышца погибает уже через 20-30 мин от начала ишемии.

Состояние обмена веществ в клетке (или ее гормональный статус) также играет важную роль; например, гепатоцит с нормальным уровнем гликогена переносит ишемию гораздо лучше, чем гепатоцит с критическим уровнем гликогена, в результате расходования всего энергетического запаса. Наследственно-обусловленный обмен веществ вносит определенный вклад в характер клеточной реакции в ответ на повреждение. Например, при действии одинаковой дозы токсичного вещества распад (катаболизм) токсинов в организме у разных людей, унаследовавших одни варианты генов, кодирующих цитохром Р-450, будет проходить по-разному и приведет к разным исходам.

В настоящее время проделана огромная работа для понимания роли генетических полиморфизмов ответной реакции на воздействие различных лекарственных препаратов и токсичных веществ. Область науки, посвященная изучению таких взаимодействий, называют фармакогеномикой. И действительно, генетические вариации оказывают влияние на предрасположенность ко многим заболеваниям и ответную реакцию организма на лекарственные препараты. Именно понимание генетических особенностей каждого отдельного больного для определения тактики лечения лежит в основе «персонализированной медицины».

Повреждения клетки связаны с функциональными и биохимическими нарушениями в одном или нескольких клеточных компонентах (рис. 2.15). Как мы обсудим более подробно позже, различные внешние повреждения и эндогенные нарушения обычно влияют на разные клеточные органеллы и биохимические пути. Например, лишение тканей кислорода и питательных веществ (как при гипоксии и ишемии) в первую очередь нарушает энергозависимые клеточные функции, что приводит к некрозу, тогда как повреждение белков и ДНК вызывает апоптоз. Однако следует подчеркнуть, что один и тот же вредный агент может запускать множественные и перекрывающиеся биохимические пути. Поэтому неудивительно, что оказалось трудно предотвратить повреждение клеток путем нацеливания на отдельный путь.

Рис. 2.15. Основные биохимические механизмы и локализация повреждения в клетке. Обратите внимание, что причины и механизмы некроза, и апоптоза выделены как независимые, но они могут сочетаться, например, при гибели клеток, связанной с ишемией, окислительным стрессом или действием ионизирующего излучения. АТФ — аденозинтрифосфат

Механизмы повреждения клеток

Самые разные причины вызывают повреждение и гибель клеток посредством различных механизмов (подробнее о каждом можно узнать по ссылкам):

• Гипоксия и ишемия приводят к истощению АТФ и нарушению энергетического обмена, что в первую очередь вызывает обратимые повреждения, но если повреждения необратимы, то возникает некроз.
• При реперфузионных повреждениях восстановление кровотока вызывает тяжелые повреждения за счет усиленного образования АФК и воспаления.
• Окислительный стресс означает накопление АФК, что приводит к повреждению цитоплазматических липидов, белков и ДНК, и может быть связан с разнообразными причинами.
• Мисфолдинговые белки истощают внутриклеточные белки, накопление мисфолдинговых белков в клетках приводит к апоптозу.
• Повреждение ДНК (например, при облучении, см. ниже) может вызвать апоптоз, если ДНК не репарируется.
• Воспаление (см. ниже), развивающееся в ответ на повреждение клеток, вызывает дополнительное повреждение под действием продуктов, выделяемых лейкоцитами воспалительного инфильтрата.

Повреждение ДНК

Облучение или действие химиотерапевтических препаратов приводит к образованию внутри клетки АФК и возникновению мутаций, что может стать причиной повреждения ДНК; тяжелое повреждение ДНК способствует гибели клетки путем апоптоза. Повреждение ДНК определяется внутриклеточными «сторожевыми» белками, которые передают сигналы и вызывают накопление белка р53.

Белок р53 первым делом прерывает клеточный цикл (в фазе G₁) для восстановления ДНК перед удвоением молекулы (см. главу 6). Однако если повреждения компонентов клетки носят распространенный характер и восстановление невозможно, то р53 запускает апоптоз, главным образом стимулируя белки, которые активируют Вах и Вак, тем самым способствуя синтезу проапоптотических белков — членов семейства Всl-2.

При мутации р53 или отсутствии р53 (как при некоторых злокачественных опухолях) клетки с поврежденной ДНК, которые должны были погибнуть, продолжают функционировать. В таких клетках повреждение ДНК вызывает мутации или перестройку ДНК (например, транслокации), что в свою очередь становится причиной развития опухолей (см. главу 6).

Воспаление

Основными причинами повреждения клеток и тканей являются воспалительные реакции, вызванные патогенными микроорганизмами, некротизированными клетками и нарушенным иммунным ответом, например, при аутоиммунных заболеваниях и аллергических реакциях. Во всех этих случаях клетки воспаления, включая нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты и другие лейкоциты, выделяют продукты, которые в ходе эволюции были созданы для уничтожения патогенных микроорганизмов, но которые также способны повредить ткани хозяина. Такие патологические иммунные реакции квалифицируются как реакции гиперчувствительности. Механизмы гиперчувствительных реакций и их значение для организма обсуждаются в главе 5.

Основные изменения в клетке при действии различных повреждающих факторов

В предыдущих разделах мы рассмотрели механизмы повреждения клеток в соответствии с начальной причиной и выделили основные пути повреждения, которые запускаются при различных патофизиологических ситуациях. Но некоторые виды повреждений клеток возникают вне зависимости от причины, то есть при различных патологических состояниях. Два вида этих изменений представлены ниже.

Дисфункция митохондрий

Митохондрии можно рассматривать как «маленькие энергетические станции», которые производят энергию в виде АТФ. Неудивительно, что митохондрии также играют ключевую роль при повреждении и гибели клеток (рис. 2.19).

Рис. 2.19. Роль митохондрий в повреждении и гибели клетки. В митохондриях возникают различные повреждения, которые приводят к некрозу клетки или апоптозу. Механизм апоптоза описан более подробно ниже. АТФ — аденозинтрифосфат; ROS — активные формы кислорода

Изменения в митохондриях возникают при некрозе и апоптозе. Они могут быть связаны с нарушением следующих биохимических реакций:

• Прекращение окислительного фосфорилирования приводит к прогрессирующему истощению АТФ и некрозу клетки.
• Нарушение окислительного фосфорилирования вызывает образование АФК, которые также повреждают клетки.
• Повреждение митохондрий часто связано с образованием каналов в мембранах митохондрий, называемых митохондриальными порами. Открытие этих пор приводит к отеку и изменению pH, что способствует усугублению окислительного фосфорилирования.
• Митохондрия также содержит несколько белков, которые при попадании в цитоплазму передают информацию клетке о внутренних повреждениях и также активируют механизмы апоптоза.

Нарушение проницаемости мембран

Повышение проницаемости мембран в конечном итоге приводит к повреждению мембран, этот феномен постоянно встречается в большинстве поврежденных клеток. Самым тяжелым повреждением клетки становится разрушение мембран митохондрий, цитоплазматической мембраны и мембран лизосом. И, как было отмечено ранее, повышение проницаемости клеточных мембран или мембран лизосом не является признаком апоптоза.

• Повреждение мембран митохондрий. Как обсуждалось ранее, повреждение мембран митохондрий приводит к снижению синтеза АТФ и влечет за собой серьезные последствия, вплоть до некроза клетки.
• Повреждение цитоплазматической мембраны приводит к нарушению осмотического равновесия, повышению проницаемости и выходу жидкости, ионов и внутриклеточного содержимого. Клетки могут терять жизненно важные компоненты, необходимые для восстановления АТФ, и тем самым еще больше истощают запасы энергии.
• Повреждение мембран лизосом приводит к проникновению лизосомальных ферментов в цитоплазму клетки и активации кислых гидролаз. Активация этих ферментов вызывает ферментативное переваривание компонентов клетки и гибель клетки путем некроза.

Мы завершили обсуждение вопросов повреждения и смерти клетки. Как уже было сказано, эти процессы являются основной причиной многих заболеваний. Заканчиваем эту тему кратким обзором нескольких других процессов: адаптации клеток к стрессам, патологического внутриклеточного накопления веществ и внеклеточного отложения кальция (кальцинозы), а также рассмотрим отдельно старение.