Медиаторы воспаления

Медиаторами воспаления являются вещества, которые инициируют и регулируют воспалительные реакции. Хотя заинтересованные студенты, увидев бесконечный перечень медиаторов воспаления, могут испугаться, однако полезно знать, что эта накопленная информация использовалась для создания огромного арсенала противовоспалительных препаратов, которые ежедневно используются и включают знакомые названия — ацетилсалициловая кислота (Аспирин) и парацетамол (Ацетаминофен).

Содержание

1. Основные медиаторы воспаления
2. Клеточные и плазменные медиаторы
3. Свойства медиаторов
4. Фактор активации тромбоцитов
5. Продукты коагуляции
6. Кинины
7. Нейропептиды
8. Роль медиаторов воспаления
9. Заключение

Основные медиаторы воспаления

К самым важным медиаторам острого воспаления относятся вазоактивные амины, группа активных липидных веществ (простагландины и лейкотриены), цитокины (в том числе хемокины) и продукты активации комплемента (табл. 3.5).

В этой статье мы остановимся на роли медиаторов воспаления, а затем обсудим отдельные наиболее важные молекулы. Какие-то медиаторы мы привели в этой статье, какие-то рассмотрели в отдельных подробных статьях (см. по ссылкам в таблице).

Таблица 3.5. Основные медиаторы воспаления

Медиаторы могут синтезироваться клетками в очаге воспаления или образовываться из неактивных предшественников, которые циркулируют в крови и активируются в очаге воспаления.

Клеточные и плазменные медиаторы

Медиаторы, синтезированные клетками в очаге воспаления (клеточные медиаторы), быстро высвобождаются из внутриклеточных гранул сразу после активации клеток (например, амины) или синтезируются de novo (например, простагландины, лейкотриены) в ответ на стимулы. Основными клетками, продуцирующими медиаторы острого воспаления, являются тканевые макрофаги, ДК и тучные клетки, однако тромбоциты, нейтрофилы, эндотелиальные клетки и большинство эпителиальных клеток тоже могут принимать участие в выработке некоторых медиаторов. Следовательно, клеточные медиаторы — это наиболее важные медиаторы для реализации реакций против повреждающих агентов в тканях.

Медиаторы, находящиеся в плазме (плазменные медиаторы) - белки комплемента и кинины, циркулируют в своей неактивной форме и обычно подвергаются протеолитическому расщеплению, после чего они приобретают свои биологические свойства. Большинство из них синтезируются в печени, они эффективны против циркулирующих в крови микробов, а также могут быть мобилизованы в ткани.

Свойства медиаторов

Активные медиаторы образуются в ответ на воздействие различных молекул, которые стимулируют воспаление, в том числе продукты жизнедеятельности микробов и вещества, выделяемые некротизированными тканями. Многие из этих сигналов запускают определенные рецепторы и сигнальные пути, как отмечено выше. Стандартное правило при инициации воспаления, вызванного микробными факторами или некротизированной тканью, гласит: воспаление возникает только тогда и только там, где имеется необходимость.

Действие большинства медиаторов непродолжительное. Они быстро распадаются и инактивируются ферментами, или удаляются, или подавляются ингибиторами. Таким образом, существует система сдерживания и противовесов, которая регулирует действия медиаторов. Эти механизмы контроля и регулирования обсуждаются для каждого класса медиаторов.

Один медиатор может стимулировать высвобождение других медиаторов. Например, продукты активации комплемента стимулируют высвобождение гистамина, а цитокин ФНО действует на эндотелиальные клетки, стимулируя выработку другого цитокина — ИЛ-1 и многих хемокинов. Вторичные медиаторы могут воздействовать, как первоначальные медиаторы, также могут проявлять разную активность и даже противоположное воздействие, обеспечивая, таким образом, механизмы для усиления действия медиатора, а в некоторых случаях и противодействие первичному медиатору.

Фактор активации тромбоцитов

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) является фосфолипидным медиатором, который был открыт как фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов. Но также известно, что фактор обладает широким спектром действий при воспалении. ФАТ образуется из фосфолипидов нейтрофилов, моноцитов, базофилов, эндотелиальных клеток и тромбоцитов (а также других клеток) при активации фосфолипазы A₂. ФАТ вызывает спазм сосудов и бронхоспазм; в низких концентрациях — расширение сосудов и повышение сосудистой проницаемости. Клинические испытания антагонистов ФАТ при различных воспалительных состояниях сильно разочаровали исследователей.

Продукты коагуляции

Исследования, проведенные более 50 лет назад, показали, что сдерживание (ингибирование) процесса свертывания крови уменьшает воспалительную реакцию на некоторые микробы, что привело к идее о тесной связи коагуляции и воспаления. Эта концепция была подтверждена открытием рецепторов, активируемых протеазой (PAR), которые взаимодействуют с тромбином (протеазой, расщепляющей фибриноген с образованием фибринового сгустка). PAR экспрессируются на лейкоцитах, что заставляет высказать предположение об их значении при воспалении, но при этом наиболее понятна роль PAR в тромбоцитах, где он выполняет роль рецепторов тромбина.

В тромбоцитах происходит активация PAR под действием тромбина, что является мощным триггером агрегации тромбоцитов при образовании кровяного сгустка. И на самом деле очень трудно отделить процесс свертывания крови и воспаления, потому что практически любое повреждение тканей сопровождается свертыванием крови и вызывает воспаление, а воспаление становится причиной изменений в эндотелиальных клетках, что повышает вероятность патологического свертывания крови (тромбоз). Тем не менее, пока не установлено, какие продукты коагуляции являются основными стимулами при воспалении.

Кинины

Кинины представляют собой вазоактивные пептиды, образующиеся из белков плазмы крови, называемых кининогенами, под действием специфических протеаз — калликреинов. Фермент калликреин расщепляет высокомолекулярный кининоген (предшественник плазменного гликопротеина) для образования брадикинина.

Брадикинин повышает сосудистую проницаемость, сокращение гладкомышечных клеток, расширение кровеносных сосудов и вызывает боль при введении в кожу. Действие брадикинина аналогично действиям гистамина, оно кратковременное, потому что брадикинин быстро инактивируется ферментом кининазой. Брадикинин был выявлен в качестве посредника при некоторых аллергических реакциях, например анафилаксии.

Нейропептиды

Нейропептиды секретируются сенсорными нервами и различными лейкоцитами, могут играть роль в инициации и регуляции воспалительных реакций. Пептиды — это маленькие белковые молекулы (в том числе болевая субстанция Р и нейрокинин А), которые вырабатываются центральной и периферической нервной системой. Нервные волокна, содержащие субстанцию Р, наиболее развиты в легких и ЖКТ. Субстанция Р выполняет много биологических функций, включая передачу болевых сигналов, регуляцию артериального давления, стимуляцию секреции гормонов эндокринными клетками и повышение сосудистой проницаемости.

Роль медиаторов воспаления

Когда сэр Thomas Lewis выявил роль гистамина в воспалении, то полагали, что одного этого медиатора более чем достаточно. Сегодня мы буквально тонем в их количестве! Тем не менее, из всего многообразия только несколько являются наиболее важными при остром воспалении in vivo (приведены в табл. 3.8).

Таблица 3.8. Роль медиаторов при воспалении

Данный перечень составлен на основе противовоспалительного действия антагонистов к молекулам медиаторов, что подчеркивает важность фундаментальной биологии для медицинской практики. Невероятное число медиаторов и разнообразие их действий гарантирует, что организм защищен надежно и защиту не так просто сломать.

Заключение

• Вазоактивные амины, в основном гистамин: расширение сосудов и повышение сосудистой проницаемости.
• Производные арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены): вовлечены в сосудистые реакции, хемотаксис лейкоцитов и другие реакции воспаления; антагонистическое действие осуществляют липоксины (подавляют воспаление).
• Цитокины: белки, образующиеся многими клетками; отличаются кратковременным действием; оказывают разнообразные воздействия, главным образом — на мобилизацию и миграцию лейкоцитов; ключевые цитокины острого воспаления — это ФНО, ИЛ-1 и хемокины.
• Белки системы комплемента: активация системы комплемента микроорганизмами или антителами приводит к образованию множества продуктов распада, которые способствуют хемотаксису лейкоцитов, опсонизации, фагоцитозу микроорганизмов и других частиц, уничтожению клеток.
• Кинины: образуются при протеолитическом расщеплении предшественников, регулируют сосудистые реакции и болевые ощущения.