Хроническое воспаление

Хроническое воспаление — продолжающееся недели, месяцы, при котором воспаление, повреждение ткани (экссудация) и заживление происходят одновременно в разных сочетаниях. Хроническое воспаление, как было отмечено ранее, может развиваться в исходе острого воспаления или возникнуть самостоятельно, протекая как незаметный, а иногда как прогрессирующий процесс, но без каких-либо признаков предшествующего острого воспаления.

Содержание

1. Причины хронического воспаления
2. Признаки хронического воспаления
3. Клетки и медиаторы хронического воспаления

• Макрофаги
• Лимфоциты
• Эозинофилы
• Тучные клетки
• Нейтрофилы

4. Заключение

Причины хронического воспаления

Хроническое воспаление возникает при следующих условиях:

• Персистирующие инфекции, вызванные микроорганизмами, которые трудно поддаются иррадиации, включая микобактерии и некоторые вирусы, грибки и паразиты. Эти микроорганизмы нередко вызывают иммунопатологические реакции — гиперчувствительность замедленного типа (см. главу 5). Воспалительный ответ иногда принимает специфический характер в виде гранулематозного воспаления (обсуждается в отдельной статье). В других случаях неразрешившееся острое воспаление переходит в хроническое, например, при острых бактериальных пневмониях, которые могут прогрессировать и осложняться хроническими абсцессами легких.
• Иммунопатологические реакции. Болезни с иммунным патогенезом на основе гиперергических реакций. Хроническое воспаление играет важную роль в патогенезе группы заболеваний, которые вызваны чрезмерной и неадекватной реакцией иммунной системы (см. главу 5). При аутоиммунных заболеваниях собственные антигены вызывают иммунную реакцию, которая приводит к хроническому воспалению и повреждению тканей; примерами таких заболеваний являются РА и рассеянный склероз. При аллергических заболеваниях хроническое воспаление становится результатом чрезмерного иммунного ответа на совершенно обычные вещества окружающей среды, пример таких заболеваний — бронхиальная астма. Поскольку аутоиммунные и аллергические реакции возникают против собственных антигенов или антигенов, которые, как правило, безвредны, эти реакции не выполняют никакой защитной функции и вызывают только патологические изменения. При таких заболевания можно видеть морфологические признаки, характерные как для острого, так и для хронического воспаления из-за чередования обострений и ремиссий. На поздних стадиях заболевания могут преобладать склеротические изменения.
• Длительное воздействие потенциально токсичных агентов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Примером может быть вдыхание неразрушающихся частиц, в частности микрокристаллов кварца, являющихся причиной хронического заболевания легких (силикоз) (см. главу 13). Атеросклероз (см. главу 10) — заболевание, при котором хронический воспалительный процесс захватывает стенки артерий и, как полагают, частично связан с повышенной продукцией и отложением в тканях эндогенного холестерина и других липидов.
• Хроническому воспалению приписывается важная роль в патогенезе целого ряда заболеваний, которые обычно не рассматриваются как воспалительные процессы. К ним относятся нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, метаболический синдром и связанный с ним диабет 2-го типа), некоторые формы рака (развивающиеся в исходе воспалительных реакций, способствующих развитию злокачественной опухоли). Роль воспаления при этих состояниях обсуждается в соответствующих главах.

Признаки хронического воспаления

В отличие от острого воспаления, которое характеризуется выраженными сосудистыми реакциями, отеком и преимущественно нейтрофильной инфильтрацией, при хроническом воспалении возникают следующие процессы:

• Инфильтрация мононуклеарными клетками, которые включают макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки (рис. 3.17).
• Разрушение ткани, вызванное персистированием патогенного агента или продуктами жизнедеятельности клеток воспаления (первичное и вторичное повреждение).
• Заживление путем склерозирования за счет процессов ангиогенеза (пролиферация компонентов стенки капилляров с образованием новых сосудов капиллярного типа) с последующим разрастанием соединительной ткани на месте поврежденной ткани развитием фиброза.

Поскольку ангиогенез и фиброз также являются компонентами заживления ран и восстановления тканей, они обсуждаются позже, в контексте заживления тканей.

Рис. 3.17. Виды воспаления:

• А — при хроническом воспалении в легких представлены все три характерных гистологических признака: 1) скопление клеток хронического воспаления (*), 2) разрушение паренхимы (на месте нормальных альвеол появляются альвеолы, выстланные кубическим эпителием) (стрелки), и 3) разрастание соединительной ткани (фиброз, стрелки);
•  Б — при остром воспалении в легких (острая бронхопневмония) нейтрофилы заполняют просветы альвеол и кровеносные сосуды полнокровны.

Клетки и медиаторы хронического воспаления

Сочетание лейкоцитарной инфильтрации, разрушения тканей и фиброза определяет хроническое воспаление как результат сложных взаимодействий различных популяций клеток с секретируемыми ими медиаторами. Основную роль в процессах хронического воспаления выполняют макрофаги и лимфоциты. Другие типы клеток тоже могут играть роль при хроническом воспалении, но это зависит от влияния конкретного патогенного агента.

Макрофаги

Доминирующими клетками при большинстве хронических воспалительных реакций являются макрофаги. Они вносят вклад в воспалительную реакцию, образуя цитокины и факторы роста, которые воздействуют на различные клетки, уничтожают чужеродные агенты и активируют другие клетки, в частности Т-лимфоциты.

Макрофаги — это профессиональные фагоциты, выполняющие роль фильтров для плотных частиц, микробов и стареющих клеток. Они также принимают участие как эффекторные клетки в формировании клеточных и гуморальных иммунных реакций, которые участвуют в уничтожении микробов (см. главу 5). Кроме того, они выполняют многие другие функции в воспалении и при репарации поврежденных тканей. В данной статье мы рассмотрим основные свойства макрофагов, включая их развитие и функции.

Макрофаги — клетки тканей, образующиеся из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга и прогениторных клеток зародышевого желточного мешка и печени плода на ранних этапах эмбриогенеза (рис. 3.18). Циркулирующие клетки этой линии известны как моноциты. Тканевые или оседлые макрофаги обычно диффузно рассеяны в тканях, но особенно ими богаты печень (где их называют клетками Купфера), селезенка и лимфатические узлы (где они называются синусовыми гистиоцитами), ЦНС (микроглиальные клетки) и легкие (альвеолярные макрофаги). Все вместе эти клетки составляют мононуклеарную фагоцитарную систему, также известную под старым названием «ретикулоэндотелиальная система».

Рис. 3.18. Созревание мононуклеарных фагоцитов:

• А — в ходе воспаления большинство тканевых макрофагов образуется из гемопоэтических клеток-предшественников. Некоторые долгоживущие местные тканевые макрофаги возникают из эмбриональных предшественников, которые закладываются на ранних стадиях развития;
• Б — морфология моноцита и активированного макрофага.

При воспалительных реакциях моноциты активно образуются из предшественников в костном мозге, поступают в кровь и затем мигрируют в различные ткани, где трансформируются в макрофаги. Проникновение моноцитов крови в ткани регулируется молекулами адгезии и хемокинами, то есть теми же факторами, что и миграция нейтрофилов. Период полураспада моноцитов крови составляет примерно 24 ч, тогда как тканевые макрофаги живут дольше — от нескольких месяцев до нескольких лет. Таким образом, макрофаги часто начинают доминировать в воспалительном инфильтрате в течение 48 ч от начала заболевания. Макрофаги, которые находятся в тканях в устойчивом состоянии (в отсутствие повреждений или воспаления), например микроглия, клетки Купфера и альвеолярные макрофаги, возникающие из прогениторных клеток желточного мешка или печени плода на ранних этапах эмбриогенеза, заселяют эти ткани, остаются там в течение длительного периода и пополняются в основном за счет пролиферации местных клеток.

Рис 3.19. Активация макрофагов по классическому и альтернативному пути. Различные стимулы активируют моноциты/макрофаги для образования функционально отличных популяций. Активация макрофагов по классическому пути связана с воздействием продуктов жизнедеятельности микробов и цитокинов, и особенно интерферона γ (IFNγ). Эти макрофаги способны фагоцитировать, разрушать микробы, омертвевшие ткани и усиливать воспалительную реакцию. Активация макрофагов по альтернативного пути происходит под действием других цитокинов, и эти макрофаги играют важную роль в процессе заживления

Существует два основных пути активации макрофагов: классический и альтернативный путь (рис. 3.19). Какой из этих двух путей выбирает макрофаг, зависит от природы активирующих сигналов.

• Классический путь активации макрофагов запускается продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, такими как эндотоксин, которые воздействуют на TLR и другие рецепторы, а также сигнальными молекулами от Т-лимфоцитов, один из наиболее важных из которых — интерферон γ (IFNγ). Макрофаги, активированные классическим путем (также называемые M1), образуют оксид азота, АФК и лизосомальные ферменты, каждый из которых усиливает способность макрофагов уничтожать поглощенные организмы, они также способны секретировать цитокины, которые стимулируют воспалительную реакцию. Эти макрофаги имеют значение в защите организма от микроорганизмов, а также при многих хронических воспалительных реакциях.
• Альтернативный путь активации макрофагов запускается цитокинами (такими как ИЛ-4 и ИЛ-13), выделяемыми Т-лимфоцитами, тучными клетками и эозинофилами. Эти макрофаги (также называемые М2) не представляют серьезной угрозы для микробов, и их основной функцией является восстановление ткани. Они являются источником факторов роста, которые способствуют ангиогенезу, активации фибробластов и синтезу коллагена.

Кажется вполне правдоподобным, что в ответ на большинство патогенных агентов вначале происходит активация макрофагов по классическому пути с целью уничтожения микроорганизмов и затем следует альтернативная активация, которая инициирует восстановление ткани. Однако это положение недостаточно подтверждено при большинстве воспалительных реакций. Кроме того, хотя концепция макрофагов M1 и М2 позволяет расширить представление о гетерогенности макрофагов, в настоящее время открыты множества других субпопуляций, и подтипы макрофагов M1 и М2 не являются жестко детерминированными и стабильными.

Продукты, образующиеся в активированных макрофагах и секретируемые ими, способны не только уничтожать патогенные агенты, такие как микробы, и инициировать процесс репарации, но они также ответственны за большую часть повреждений, возникающих в тканях при хроническом воспалении. Некоторым функциям макрофагов отводится центральная роль в развитии, персистировании хронического воспаления и сопровождающего его повреждения тканей:

• Макрофаги секретируют медиаторы воспаления, такие как цитокины (ФНО, ИЛ-1, хемокины и др.) и эйкозаноиды. В результате эти клетки играют центральную роль при инициации и развитии воспалительных реакций.
• Макрофаги представляют антигены Т-лимфоцитам и отвечают на сигналы Т-клеток и таким образом формируют обратные связи, которые играют важную роль в защите против многих микроорганизмов с помощью клеточных иммунных реакций. Эти взаимоотношения более подробно обсуждаются ниже в разделе о роли лимфоцитов в хроническом воспалении и в главе 5, где рассматривается клеточный иммунитет.

Впечатляющий арсенал медиаторов воспаления в макрофагах делает их мощными союзниками в борьбе организма с патогенными агентами, но это же оружие может привести к значительным разрушениям тканей в случаях чрезмерной активации макрофагов. Именно способность макрофагов разрушать ткани — один из признаков хронического воспаления.

При элиминации фактора, вызвавшего воспаление и уменьшение воспалительной реакции, макрофаги погибают или уходят по лимфатическим сосудам в лимфатические узлы. Тем не менее, для хронического воспаления характерно скопление макрофагов в очагах воспаления, что связано с продолжающейся мобилизацией этих клеток из крови и местной пролиферацией.

Лимфоциты

Лимфоциты активируются под влиянием инфекционных агентов и антигенов окружающей среды. Хотя основной функцией В-лимфоцитов является формирование приобретенного иммунитета, обеспечивающего защиту от инфекционных агентов (см. главу 5), эти клетки часто участвуют в развитии хронического воспаления, причем при их активации воспаление приобретает персистирующий характер и становится тяжелым. Отдельно мы рассмотрели одну из тяжелых хронических форм воспалительных реакций, таких как гранулематозное воспаление, которое связано с реакцией лимфоцитов.

Лимфоциты могут доминировать в клеточной популяции при хроническом воспалении, аутоиммунных заболеваниях и других заболеваниях, обусловленных гиперчувствительностью. Благодаря своей способности секретировать цитокины CD4⁺ Т-лимфоциты участвуют в развитии воспаления и влияют на характер воспалительной реакции. Т-клетки значительно усиливают раннюю воспалительную реакцию, которая индуцируется распознаванием микробов и мертвых клеток по механизмам врожденного иммунного ответа.

Существует три подгруппы CD4⁺ Т-клеток, которые секретируют разные цитокины и вызывают различные виды воспаления:

• Клетки Th1 выделяют цитокин интерферон (IFNγ), который активирует макрофаги по классическому пути.
• Клетки Th2 выделяют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые мобилизуют и активируют эозинофилы и ответственны за альтернативный путь активации макрофагов.
• Клетки Th17 выделяют ИЛ-17 и другие цитокины, которые способствуют секреции хемокинов, отвечающих за мобилизацию нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления.

Клетки Th1 и Тh17 участвуют в защите от разнообразных типов бактерий и вирусов, а также вовлечены в воспалительный ответ при аутоиммунных заболеваниях. Клетки Тh2 играют важную роль в защите организма от гельминтов и при аллергическом воспалении. Эти подтипы Т-лимфоцитов и их функции подробно описаны в главе 5.

Т- и В-лимфоциты мигрируют к месту воспаления, пользуясь адгезивными молекулами и хемокинами, которые мобилизуют лейкоциты. В тканях В-лимфоциты могут превращаться в плазматические клетки, которые выделяют антитела; Т-лимфоциты (CD4⁺) активируются для секреции цитокинов.

Лимфоциты и макрофаги взаимодействуют друг с другом по принципу прямой и обратной связи, и эти взаимодействия играют важную роль в поддержании хронического воспаления (рис. 3.20). Макрофаги «представляют» антигены Т-лимфоцитам, экспрессируют мембранные молекулы (называемые костимуляторами), активирующие Т-лимфоциты и образуют цитокины (ИЛ-12 и др.), которые также стимулируют ответные реакции Т-лимфоцитов (см. главу 5). Активированные Т-лимфоциты в свою очередь синтезируют цитокины, мобилизующие и активирующие макрофаги, а также способствуют «представлению» большего числа антигенов и секреции цитокинов. В результате возникает цикл «клеточных реакций», поддерживающих хроническое воспаление.

Рис. 3.20. Взаимодействие макрофагов с лимфоцитами при хроническом воспалении. Активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины, которые стимулируют движение макрофагов в очаг воспаления [фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-17 (ИЛ-17), хемокины] и др., которые активируют макрофаги [интерферон γ (IFNγ)]. Активированные макрофаги в свою очередь стимулируют Т-клетки, представляя антигены и цитокины, такие как интерлейкин-12 (ИЛ-12)

Активированные В-лимфоциты и плазматические клетки, продуцирующие антитела, часто присутствуют в очагах хронического воспаления. Антитела могут иметь специфический характер и быть направлены против персистирующего чужеродного агента или антигенов собственных тканей. Тем не менее, специфичность и даже значимость антител при большинстве хронических воспалительных заболеваний не до конца понятны.

При хроническом воспалении, сопровождающемся накоплением лимфоцитов и плазматических клеток в тканях, формируются лимфоидные структуры, напоминающие по строению лимфоидные фолликулы лимфатических узлов. Их называют третичными лимфоидными органами; этот тип лимфоидного органогенеза часто встречается в синовиальных оболочках при длительно текущем РА, в щитовидной железе — при тиреоидите Хашимото и в слизистой оболочке желудка — при инфицировании Helicobacter pylori. Было предположено, что образование лимфоидных структур в нелимфоидных органах может усилить иммунную реакцию, но пока значение этих структур не установлено.

Эозинофилы

Эозинофилы в огромном количестве присутствуют в тканях при иммунных реакциях, обусловленных IgE, или при паразитарных инфекциях (рис. 3.21). Мобилизация эозинофилов стимулируется молекулами адгезии (подобными тем, что используют нейтрофилы) и определенными хемокинами (например, эотаксином), производными лейкоцитов и эпителиальных клеток.

Рис. 3.21. Значительное скопление эозинофилов в очаге воспаления

Гранулы эозинофилов содержат эозинофильный катионный белок, который высокотоксичен для паразитов, но также вызывает некроз эпителиальных клеток хозяина. Поэтому эозинофилы играют важную роль в борьбе с паразитарными инфекциями, но помимо этого они вносят существенный вклад в повреждение тканей при таких иммунных реакциях, как аллергия (см. главу 5).

Тучные клетки

Тучные клетки рассеяны по соединительной ткани и участвуют в остром и хроническом воспалении. Клетки возникают из предшественников в костном мозге. Они имеют много общего с циркулирующими базофилами, но не происходят от базофилов, а являются клетками, живущими в тканях, и, следовательно, играют более значительную роль, чем базофилы, при развитии в тканях воспалительных реакций.

Тучные клетки (и базофилы) экспрессируют на своей поверхности рецептор FcεRI, который взаимодействует с Fc-фрагментом антитела IgE. При гиперчувствительности немедленного типа IgE, связанный через Fc-рецепторы с тучными клетками и находящийся на их поверхности, распознает и соединяется с антигеном, что вызывает дегрануляцию тучных клеток с выделением гистамина и простагландинов (см. главу 5). Этот тип реакции возникает при аллергических реакциях на продукты питания, яд насекомых или лекарственные препараты, иногда с катастрофическими последствиями (например, анафилактический шок). Кроме того, тучные клетки присутствуют при хроническом воспалении, синтезируют цитокины, а значит, могут поддерживать воспалительные реакции.

Нейтрофилы

Хотя нейтрофилы являются признаком острого воспаления, при многих формах хронического воспаления, продолжающихся несколько месяцев, наблюдается выраженная нейтрофильная инфильтрация, что связано с персистенцией микроорганизмов или определенными цитокинами и медиаторами, выделяемыми макрофагами и Т-лимфоцитами. При хронической бактериальной инфекции костей (остеомиелит) нейтрофильный экссудат может сохраняться в течение многих месяцев. Кроме того, нейтрофилы играют важную роль в хроническом повреждении легких, вызванным курением и другими раздражителями (см. главу 13). Наличие нейтрофильной инфильтрации при хроническом воспалении называют острым воспалением в зоне хронического воспаления.

Заключение

• Хроническое воспаление — это пролонгированный ответ организма хозяина на постоянные раздражители, которое может быть результатом неразрешившегося острого воспаления или быть хроническим с самого начала.
• Хроническое воспаление вызывается микроорганизмами, которые не подвергаются разрушению, а также иммунными ответными реакциями на собственные антигены, факторами внешней среды, которые не могут разрушаться в организме (например, кремний), и некоторыми токсичными веществами, что лежит в основе многих заболеваний.
• Хроническое воспаление характеризуется одновременным сочетанием в очаге воспаления признаков экссудации, пролиферации (повреждения ткани, репарации и иммунных реакций).
• Клеточный инфильтрат при хроническом воспалении состоит из макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и других лейкоцитов.
• Хроническое воспаление возникает под действием цитокинов, образованных макрофагами и лимфоцитами (особенно Т-лимфоцитами); взаимодействие этих клеток усиливает и удлиняет воспалительную реакцию.
• Гранулематозное воспаление представляет собой морфологически специфический вариант хронического воспаления; индуцируется активированными Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на патогенный агент, устойчивый к уничтожению.