Гипоксия и ишемия в повреждении клеток

Дефицит кислорода приводит к нарушению работы множества энергетически зависимых метаболических путей и является частой причиной гибели клеток путем некроза. Большая часть клеточной АТФ образуется в ходе окислительного фосфорилирования аденозиндифосфата (АДФ) при окислении кислорода в электрон-транспортной цепи митохондрий. Высокоэнергетический фосфат в форме АТФ участвует практически во всех внутриклеточных процессах, включая мембранный транспорт, синтез белков, липогенез, и реакциях ацилирования-реацилирования. Предполагается, что клетки здорового человека сжигают от 50 до 75 кг АТФ ежедневно! Поэтому неудивительно, что клетки, испытывающие кислородное голодание, подвергаются риску потерять многие важные функции. В клинической практике именно кислородное голодание становится одной из самых частых причин повреждения клеток и некроза.

Клетки в состоянии гипоксии если сразу не погибают, то включают компенсаторные механизмы, которые индуцируются транскрипционным фактором HIF-1. HIF-1 имитирует синтез нескольких белков, которые помогают клетке выживать в гипоксических условиях. Некоторые из этих белков, например сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), стимулируют рост новых сосудов и таким образом способствуют увеличению кровотока и поступлению кислорода. Другие белки, индуцированные HIF-1, вызывают адаптивные изменения клеточного метаболизма, усиливая поглощение глюкозы, стимулируя гликолиз и подавляя митохондриальное окислительное фосфорилирование.

Фосфорилирование АТФ возможно и в отсутствие кислорода при окислении глюкозы, циркулирующей или полученной при гидролизе внутриклеточного гликогена. Понятно, что ткани с более высокой гликолитической способностью (например, печень и поперечнополосатые мышцы) смогут легче пережить снижение уровня кислорода и окислительного фосфорилирования, чем ткани с ограниченной гликолитической способностью (например, головной мозг). И хотя это покажется нелогичным, но активно пролиферирующие здоровые клетки и клетки злокачественных опухолей предпочитают аэробный гликолиз для производства большей части собственной энергии (это явление называется эффектом Варбурга). Причина заключается в том, что, хотя при гликолизе синтезируется меньше АТФ, чем при окислительном фосфорилировании, образующиеся в результате гликолиза и цикла Кребса метаболиты являются предшественниками для синтеза клеточных компонентов (например, белков, липидов и нуклеиновых кислот), так необходимых для роста и деления клеток. В клетках злокачественных опухолей часто меняется характер обмена, более подробно эти аспекты обсуждаются в главе 6.

Рис. 2.16. Функциональные и морфологические последствия кислородного голодания (гипоксии) и ишемии. ЭР — эндоплазматический ретикулум

Постоянные или тяжелые гипоксия и ишемия в конечном итоге нарушают процесс образования АТФ и приводят к его истощению в клетках. Дефицит АТФ оказывает серьезное влияние на многие важные клеточные системы (рис. 2.16):

• Снижение активности энергозависимого натриевого насоса цитоплазматической мембраны приводит к внутриклеточному накоплению натрия и потере калия. В итоге развиваются внутриклеточный отек и расширение цистерн ЭР.
• Компенсаторное увеличение анаэробного гликолиза для поддержания источников энергии клетки приводит к быстрому истощению внутриклеточных запасов гликогена, накоплению молочной кислоты, что приводит к снижению внутриклеточного pH и понижению активности многих клеточных ферментов.
• Продолжительное или прогрессирующее истощение АТФ приводит к разрушению структур белок-синтезирующего аппарата, что проявляется отделением рибосом от шероховатого ЭР и распадом полисом на моносомы с последующим снижением синтеза белка.
• Также высказано предположение, что гипоксия сама по себе способствует накоплению АФК. Насколько обосновано это предположение, является предметом научных споров; тем не менее существует достаточно доказательств того, что гипоксия предрасполагает к АФК-индуцированному повреждению клетки в условиях восстановления кровотока (и доставки кислорода); это явление называется «реперфузионное повреждение».
• В самом конце возникают необратимые повреждения митохондриальных и лизосомальных мембран, что приводит к развитию некроза. Повреждение мембран происходит на самом последнем этапе повреждения клетки вне зависимости от механизмов, и будет обсуждается ниже. Хотя некроз — основная форма смерти клеток, связанной с гипоксией, но считается, что апоптоз, развивающийся по митохондриальному пути, также вносит свой посильный вклад.

Функциональные последствия гипоксии и ишемии напрямую зависят от тяжести и длительности кислородного голодания. Так, миокард перестает сокращаться через 60 секунд после закрытия просвета коронарной артерии. Если гипоксия продолжается, то истощение АТФ приводит к дальнейшим изменениям, последовательность которых описана ранее и представлена на рис. 2.3.