Функции митохондрий и обмен веществ в клетке

Митохондрии произошли от древних прокариотов, которых поглотили примитивные эукариоты около 1,5 млрд лет назад. Доказательством такого происхождения митохондрий является наличие собственного гена ДНК (кольцевая ДНК, составляющая около 1% общей клеточной ДНК), который кодирует примерно 1% всех клеточных белков и приблизительно 20% белков, участвующих в окислительном фосфорилировании. Хотя геномы митохондрий относительно малы, тем не менее, все этапы — репликации, транскрипции и трансляции ДНК — проходят на территории митохондрий. Интересно, что митохондрии напоминают современные бактерии; так, например, белковый синтез в митохондриях инициируется N-формилметионином, митохондрии чувствительны к антибактериальным антибиотикам.

Митохондрии — это динамические структуры, постоянно расщепляются и сливаются с другими митохондриями; обновление митохондрий предотвращает дегенеративные изменения, которые могут возникнуть в результате генетических нарушений и повреждений, вызванных свободными радикалами кислорода. Обновление митохондрий происходит быстро, их предполагаемый период полураспада колеблется от 1 до 10 дней и зависит от вида ткани, особенностей обмена, метаболических потребностей и тяжести повреждения. Митохондриальная ДНК практически полностью наследуется по материнской линий, потому что яйцеклетка передает большинство цитоплазматических органелл в оплодотворенную зиготу. Однако, поскольку белковые составляющие митохондрий происходят как от ядерной, так и от митохондриальной генетической транскрипции, митохондриальная патология может быть связана с Х-хромосомой, аутосомами и наследоваться по материнской линии.

Митохондрии обеспечивают ферментативные реакции окислительного фосфорилирования (и таким образом осуществляют относительно эффективное производство энергии за счет окисления глюкозы и жирных кислот). Они также играют центральную роль в анаболическом метаболизме и регуляции апоптоза — запрограммированной гибели клеток (рис. 1.11).

Рис. 1.11. Роль митохондрий. Помимо эффективного образования аденозинтрифосфата (АТФ) из углеводов и субстратов жирных кислот, митохондрии играют важную роль в промежуточном метаболизме, который служит источником молекул, использующихся для синтеза липидов и белков, кроме того, митохондрии централизованно вовлекаются в «принятие решений» о жизни и смерти клеток

Производство энергии

Каждая митохондрия имеет двойную специализированную мембрану, состоящую извнутренней и наружной мембраны. Внутренняя мембрана содержит ферменты дыхательной цепи, которые расположены на складках (кристах). Митохондриальный матрикс заполняет внутреннее пространство митохондрий и содержит определенные метаболические ферменты — ферменты цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса). За пределами внутренней мембраны находится межмембранное пространство, место синтеза АТФ, которое контактирует с наружной мембраной. Наружная мембрана буквально усеяна поринами, которые обеспечивают высокую проницаемость для небольших молекул (<5000 Да). Порины, от греч. poros — проход, отверстие и лат. -in(e) — суффикс, обозначающий «подобный», или порообразующие белки, впервые обнаружены у бактерий в наружной оболочке и обычно функционируют как каналы трансмембранной диффузии. Транспорт крупных белковых молекул (и даже некоторых мелких молекул) требует специальных транспортных белков.

Основным источником энергии, необходимым для выполнения всех клеточных функций, является окислительный метаболизм. В митохондриях происходит окислительное расщепление богатых энергией субстратов молекул (например, глюкозы) до СО₂, и в этом процессе высокоэнергетические электроны переносятся от исходной молекулы на молекулярный кислород и воду. Окисление различных метаболитов связано с переносом протонов Н+ с помощью водородных ионных (протонных) помп через внутреннюю мембрану из матрикса в межмембранное пространство. В результате на внутренней мембране создается электрохимический градиент, который используется для синтеза АТФ.

Следует отметить, что цепь переноса электронов необязательно связана с образованием АТФ. Так, в митохондриях клеток бурого жира содержится белок термогенин (UCP1 = расцепляющий белок 1), который является протонным транспортером: образующаяся энергия преобразуется в тепло и в отличие от окислительного фосфорилирования энергия не запасается (невосприимчивый термогенез). Кроме того, митохондрии относятся к важным источникам активных форм кислорода (АФК) (активного кислорода, перекиси водорода, в том числе супероксид аниона и перекиси водорода), что можно оценить как естественный (хотя и низкоуровневый) побочный продукт окисления высокоэнергетических субстратов и переноса электронов. Важно отметить, что гипоксия, токсическое повреждение или даже старение митохондрий значительно повышают уровень внутриклеточного окислительного стресса (окислительный стресс ведет к образованию АФК).

Промежуточный метаболизм

В чистом виде в ходе окислительного фосфорилирования образуется АТФ, «сжигается» глюкоза до СО₂ и Н₂О, при этом не остается никаких углеродных фрагментов, которые можно было бы использовать в виде строительных блоков для синтеза липидов или белков. По этой причине в быстро делящихся клетках (как в доброкачественных, так и в злокачественных опухолях) резко повышается поглощение глюкозы и глутамина при снижании продукции АТФ и образовании молочной кислоты даже в присутствии кислорода. Этот феномен получил название «эффект Варбурга» (или аэробный гликолиз). Глюкоза и глутамин, которые в норме используются в качестве источника углеводов, являющихся компонентами митохондриального цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса) синтеза АТФ, в опухолевых клетках они идут на образование липидов, нуклеиновых кислот и белков. Иными словами, в зависимости от потенции роста клетки митохондриальный метаболизм может использоваться как для поддержания обмена в клетке, так и клеточного роста. Подобные метаболические «решения» принимаются под действием факторов роста, состояния внутриклеточного обмена и доступа кислорода, а также клеточных сигнальных путей и рецепторов, которые отвечают на вышеперечисленные внешние факторы.

Смерть клетки

Митохондрии похожи на пресловутых персонажей повести шотландского писателя Роберта Стивенсона — доктора Джекила и мистера Хайда. С одной стороны, они являются энергетическими станциями, производящими АТФ, что позволяет клеткам выжить; с другой стороны, они участвуют в уничтожении клеток, подвергшихся воздействию отрицательных внешних факторов, если клетки не смогли приспособиться. В отдельной статье обсуждается роль митохондрий при двух основных видах смерти (некроз и апоптоз). Помимо образования АТФ и продуктов промежуточного обмена, митохондрии участвуют в регуляции тонкого равновесия между жизнью клетки и ее смертью.