Факторы роста и рецепторы

Главная роль факторов роста заключается в стимулировании активности белков, необходимых для выживания клеток, их роста и деления. Активность фактора роста осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами, что в конечном итоге влияет на экспрессию генов и способствует следующим действиям:

• Вхождению клеток в клеточный цикл.
• Разблокировке клеточного цикла (тем самым способствуя репликации).
• Препятствию апоптозу.
• Усилению синтеза клеточных компонентов (нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов) при подготовке к митозу.

Большая часть факторов роста является белками, которые стимулируют пролиферацию клеток и/или выживание клеток, также важно помнить, что они могут регулировать множество других клеточных реакций, включая миграцию, дифференцировку клеток и синтетическую активность. Отдельные важные факторы роста, имеющие непосредственное отношение к регенерации и заживлению тканей, представлены в табл. 1.1.

Факторы роста способствуют пролиферации клеток в условиях нормы и при патологических состояниях, когда необходимо восстановить ткани в очагах необратимых повреждений. Бесконтрольная пролиферация возникает при нарушении активности фактора роста или когда сигнальные пути факторов роста становятся постоянно активными. Многие гены сигнальных путей факторов роста являются протоонкогенами, поэтому мутации, усиливающие функции таких генов, превращают их в онкогены, которые вызывают неконтролируемый клеточный рост.

Мы остановимся на отдельных факторах роста, участвующих в важных пролиферативных процессах при репарации и регенерации, а также стимулирующих онкогенез. Представленные здесь факторы роста вовлекают рецепторы с киназной активностью, другие факторы роста могут посылать сигналы посредством различных путей, показанных на рис. 1.12 ранее.

Таблица 1.1. Факторы роста, связанные с регенерацией и репарацией тканей

EGF и TGF-α. Оба эти фактора относятся к семейству EGF и связываются с одними и теми же рецепторами, что объясняет их совместный биологический эффект. EGF и TGF-α продуцируются макрофагами и различными эпителиальными клетками, являются митогенными для гепатоцитов, фибробластов и множества эпителиальных клеток. «Семейство рецепторов EGF» включает в себя четыре мембранных рецептора с тирозинкиназной активностью. В настоящее время наиболее полно описан EGFR1, также известный как ERB-B1 или просто EGFR. Мутации EGFR1 и/или его амплификация часто встречаются в различных злокачественных опухолях, в том числе раке легких, молочных желез, опухолях головы и шеи и головного мозга. Рецептор ERBB2 (также известный как HER2) сверхэкспрессируется при различных иммунофенотипах рака молочной железы. При лечении злокачественных опухолей многие из этих рецепторов становятся мишенями для антител и антагонистов малых молекул.

HGF (также известный как фактор рассеяния) оказывает митогенное воздействие на гепатоциты и большинство эпителиальных клеток. HGF действует как фактор, определяющий развитие во время эмбриогенеза (то есть он влияет на характер дифференцировки ткани), способствует миграции клеток (отсюда его обозначение как фактор рассеяния) и повышает выживаемость гепатоцитов. HGF образуют фибробласты и большинство мезенхимальных клеток, а также эндотелий и другие неэпителиальные клетки печени. Он синтезируется как неактивный предшественник (про-HGF), затем активируется сериновыми протеазами, которые высвобождаются в очагах повреждения. Рецептором HGF является МЕТ, который характеризуется собственной тирозинкиназной активностью. Он часто сверхэкспрессируется или подвергается мутации в опухолях, особенно в опухолях почек и сосочковом раке щитовидной железы. Не исключено, что применение ингибиторов МЕТ при лечении опухолей окажется перспективным.

PDGF представляет целое семейство близкородственных белков, каждый из которых состоит из двух цепей (обозначенных парами букв). Три изоформы PDGF (АА, АВ и ВВ) являются постоянно активными, тогда как PDGF-СС и PDGF-DD активируются под действием протеолитических ферментов. PDGF хранится в гранулах тромбоцитов и высвобождается при активации тромбоцитов. Хотя исходно PDGF изолирован от тромбоцитов (что объясняет название), он синтезируется и другими клетками, в том числе активированными макрофагами, эндотелием, гладкомышечными клетками, а также различными опухолями. Все изоформы PDGF реализуют свое действие при связывании с двумя рецепторами клеточной поверхности (PDGFα и β), которые обладают тирозинкиназной активностью. PDGF вызывает пролиферацию фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток и синтез внеклеточного матрикса, а также хемотаксис этих клеток (клетки, участвующие в воспалении), что способствует мобилизации клеток в очаг воспаления и повреждения.

VEGF, в том числе VEGF-A, -В, -С и -D, и плацентарный фактор роста включает семейство гомодимерных белков. VEGF-А обычно называют просто VEGF; он является основным фактором, ответственным за ангиогенез и способствует развитию кровеносных сосудов после повреждений и в опухолях. Так, VEGF-В и плацентарный фактор роста участвуют в образовании сосудов у эмбриона, а VEGF-С и -D стимулируют ангиогенез и развитие лимфатических сосудов (лимфангиогенез). VEGF также участвует в поддержании эндотелиальных клеток, выстилающих зрелые сосуды. Экспрессия VEGF наиболее высока в эпителиальных клетках, прилегающих к фенестрированному эндотелию (подоциты в почках, пигментный эпителий — в сетчатке глаза и сосудистом сплетении мозга). VEGF стимулирует ангиогенез посредством миграции, пролиферации эндотелиальных клеток (образование капилляров) и образования просвета в сосудах. Кроме того, VEGF вызывает дилатацию сосудов и повышает сосудистую проницаемость. Абсолютно ожидаемо, что самым важным стимулом для синтеза фактора роста эндотелия является гипоксия, когда при помощи сигнальных путей активируется гипоксия-индуцибельный фактор (HIF-1). Другие индукторы VEGF, которые образуются в очаге воспаления или заживления, включают PDGF и TGF-α.

VEGF связывается с семейством тирозинкиназных рецепторов (VEGFR-1, -2 и -3). VEGFR-2 активно экспрессируется в эндотелии и играет важнейшую роль при ангиогенезе. Антитела против VEGF используются при лечении некоторых опухолей — рака почек и толстой кишки, поскольку с опухолевым ангиогенезом связаны распространение и рост раковых клеток. Антитела против VEGF также используются при лечении некоторых заболеваний глаза, например «мокрой» формы возрастной дегенерации желтого пятна (заболевание протекает с избыточным ангиогенезом и высокой сосудистой проницаемостью, что приводит к слепоте у взрослого человека); ретинопатии недоношенных; диабетического макулярного отека, обусловленного высокой проницаемостью сосудов. У беременных высокие концентрации растворимых форм VEGFR-1 (s-FLT-1) вносят вклад в развитие преэклампсии (гипертензии и протеинурии) путем введения свободного VEGF, который необходим для сохранения эндотелия.

FGF — это семейство факторов роста, состоящее более чем из 20 членов. Лучше всего изучены кислый FGF (aFGF, или FGF-1) и основной FGF (bFGF, или FGF-2); кроме того, FGF-7 упоминается как фактор роста кератино-цитов (KGF). Выделенные факторы роста фибробластов связываются с гепарансульфатом во внеклеточном матриксе, служащем в качестве резервуара для неактивных факторов, которые затем могут быть активированы путем протеолиза (например, в местах заживления ран). Факторы роста фибробластов трансдуцируют сигналы через четыре рецептора тирозинкиназы (FGFR1—4). Факторы роста фибробластов способствуют реакции заживления ран, гематопоэза и развития; bFGF выполняет все функции, необходимые для ангиогенеза.

TGF-β имеет три изоформы (TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3), которые относятся к семейству, включающему примерно 30 различных белков, в том числе костные морфогенетические белки (ВМР), активины, ингибины и ингибирующее вещество Мюллера. TGF-β1 встречается намного чаще других, и его часто называют просто TGF-β. Это гомодимерный белок, продуцируемый несколькими типами клеток, включая тромбоциты, эндотелиальные и мононуклеарные клетки воспалительного инфильтрата. TGF-β секретируется как предшественник, который требует протеолиза для получения биологически активного белка. Существует два рецептора TGF-β, обладающих активностью серина/ треонинкиназы, которые индуцируют фосфорилирование нескольких последующих цитоплазматических транскрипционных факторов, называемых Smads. Фосфорилированные Smads образуют гетеродимеры с Smad4, что предполагает транслокацию ядра и связывание с другими ДНК-связывающими белками для активации или ингибирования транскрипции гена. TGF-β вызывает множественные и часто противоположные эффекты в зависимости от типа ткани и конкурентных сигналов. Агенты, отличающиеся множественным воздействием, называются плейотропными, a TGF-β является «мстительным плейотропом». В первую TGF-β вызывает образование рубцов, стимулируя матричный синтез за счет снижения активности матриксной металлопротеиназы (ММР) и повышенной активности тканевых (эндогенных) ингибиторов протеиназ (TIMP). TGF-β также замедляет воспалительный процесс, который сопровождает заживление ран, угнетая пролиферацию лимфоцитов и активность других лейкоцитов.