Цитокины и хемокины, участвующие в воспалении

Цитокины представляют собой белки, секретируемые различными типами клеток (в основном активированными лимфоцитами, макрофагами, ДК, а также эндотелиальными, эпителиальными клетками и клетками соединительной ткани), контролирующие и регулирующие иммунные и воспалительные реакции. В соответствии с принятым положением факторы роста, которые воздействуют на эпителиальные и мезенхимальные клетки, не входят в группу цитокинов.

Содержание

1. Цитокины, участвующие в воспалении
2. Фактор некроза опухолей и интерлейкин-1
3. Хемокины
4. Другие цитокины при остром воспалении

Цитокины, участвующие в воспалении

Общие свойства и функции цитокинов обсуждаются в главе 5. В данной статье мы рассматриваем, прежде всего, цитокины, участвующие в остром воспалении (табл. 3.7).

Таблица 3.7. Цитокины, участвующие в воспалении

 IFNγ — интерферон γ; NK— натуральные киллеры; ФНО — фактор некроза опухоли

Примечание. В таблице приведены наиболее важные цитокины, участвующие в воспалительных реакциях. Существует множество других цитокинов, играющих меньшую роль при воспалении. Цитокины, вовлеченные в острое воспаление, участвуют и в хроническом воспалении. В частности, все цитокины, перечисленные в таблице при остром воспалении, также могут внести вклад при хронических воспалительных реакциях.

Фактор некроза опухолей и интерлейкин-1

ФНО и ИЛ-1 играют основную роль в мобилизации лейкоцитов, способствуя адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграции через стенку сосудов. Активированные макрофаги и ДК в основном образуют эти цитокины; ФНО также синтезируется Т-лимфоцитами и тучными клетками, а некоторые эпителиальные клетки продуцируют ИЛ-1. Секреция ФНО и ИЛ-1 стимулируется продуктами жизнедеятельности микробов, инородными телами, некротизированными клетками и другими патогенными агентами. Продукция ФНО индуцируется сигналами через TLR и другие молекулы-сенсоры микробов; синтез ИЛ-1 стимулируется теми же сигналами, но биологически активная форма цитокина связана с активацией инфламмасом (описанных ранее).

Рис. 3.10. Основные функции цитокинов при остром воспалении

ФНО и ИЛ-1 вносят вклад в развитие местных и системных воспалительных реакций (рис. 3.10). Наиболее важная роль этих цитокинов в воспалении заключается в следующем:

• Активация эндотелиальных клеток. ФНО и ИЛ-1 воздействуют на эндотелий и вызывают спектр изменений, называемых «активация эндотелия». Эти изменения включают повышенную экспрессию молекул адгезии эндотелия, в основном Е- и Р-селектинов и лигандов для интегринов лейкоцитов; повышение продукции различных медиаторов, в том числе других цитокинов, хемокинов и эйкозаноидов; усиление прокоагулянтной активности эндотелия.
• Активация лейкоцитов и других клеток. ФНО усиливает реакцию нейтрофилов на такие раздражители, как бактериальный эндотоксин, и стимулирует бактерицидную активность макрофагов. ИЛ-1 активирует синтез коллагена фибробластами и стимулирует пролиферацию синовиальных и мезенхимальных клеток. ИЛ-1 и ИЛ-6 также стимулируют образование подкласса CD4⁺ хелперных Т-лимфоцитов, называемых ИЛ-17, как представлено ниже и в главе 5.
• Системный острофазный воспалительный ответ. ИЛ-1 и ФНО (а также ИЛ-6) индуцируют системные реакции острой фазы воспаления, вызванные тяжелой инфекцией или массивной травмой, в том числе жар/лихорадку (представлено ниже в этой главе). Кроме того, эти медиаторы участвуют в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа, возникающего при диссеминированной бактериальной инфекции (сепсис) и других тяжелых состояниях, которые обсуждаются ниже.
• ФНО регулирует энергетический обмен, стимулируя расщепление жиров и белков и подавляя аппетит. Из этого следует, что постоянное производство ФНО вносит вклад в развитие кахексии, состояния, характеризующегося потерей массы тела, атрофией мышц и анорексией, которая возникает при некоторых хронических инфекциях и злокачественных опухолях.

Как уже упоминалось ранее, антагонисты ФНО стали невероятно эффективными при лечении хронических воспалительных заболеваний, в частности РА, псориаза и некоторых воспалительных заболеваний толстой кишки. Одним из осложнений этой терапии является повышенная восприимчивость к микобактериальной инфекции, что связано со снижением способности макрофагов уничтожать внутриклеточные микробы. Хотя во многом действия ФНО и ИЛ-1 совпадают, но антагонисты ИЛ-1 не столь эффективны по причинам, которые остаются непонятными. Кроме того, блокирование любого из цитокинов не влияет на исход сепсиса, возможно, потому, что другие цитокины вносят вклад в развитие этой тяжелой системной воспалительной реакции.

Хемокины

Хемокины — это семейство белков с небольшой молекулярной массой (8-10 кДа), которые действуют как хемоаттрактанты для различных подтипов лейкоцитов. В настоящее время идентифицировано почти 40 различных хемокинов и 20 различных рецепторов хемокинов.

Разновидности хемокинов

Классификация хемокинов основана на расположении остатков цистеина (С) в белке и включает четыре основные группы:

• Хемокины С-Х-С имеют один аминокислотный остаток, разделяющий первые два из четырех консервативных цистеинов. Эти хемокины действуют преимущественно на нейтрофилы. ИЛ-8 (теперь называется CXCL8) является типичным представителем для этой группы. Его секретируют активированные макрофаги, эндотелиальные клетки и клетки других типов, и ИЛ-8 вызывает активацию и хемотаксис нейтрофилов, но его активность ограничена в отношении моноцитов и эозинофилов. К наиболее важным индукторам ИЛ-8 относятся продукты жизнедеятельности микробов и цитокины (в основном ИЛ-1 и ФНО).
• Хемокины С-С имеют первые два консервативных остатка цистеина и включают белок хемоаттрактанта моноцита 1 (МСР-1) и макрофагальный воспалительный белок-1α (МIР-1α). Обе молекулы вызывают хемотаксис моноцитов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов. Хотя большинство хемокинов этой группы перекрывают действия друг друга, только эотаксин мобилизует эозинофилы.
• Хемокинам С не хватает первого и третьего из четырех консервативных цистеинов. Хемокины С (например, лимфотактин, XCL1) относительно специфичны для лимфоцитов.
• Хемокины СХ₃С содержат три аминокислоты между первыми двумя цистеинами. Единственный известный представитель этой группы называется «фракталкин» (CX₃CL1). Этот хемокин существует в двух формах: в виде белка, образующегося на поверхности эндотелиальных клеток под воздействием воспалительных цитокинов, что способствует мощной адгезии моноцитов и Т-лимфоцитов, и в виде растворимой формы, образующейся при протеолизе мембраносвязанного белка, который обладает выраженной активностью хемоаттрактанта для тех моноцитов и Т-лимфоцитов.

Хемокины опосредуют свою активность, связываясь с рецепторами, сопряженными с G-белками. Эти рецепторы обычно проявляют специфичность перекрывающихся лигандов, а лейкоциты обычно экспрессируют множественные рецепторы. В главе 5 обсуждаются некоторые хемокиновые рецепторы (CXCR4, CCR5), которые действуют как корецепторы гликопротеина вирусной оболочки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и таким образом участвуют в прикреплении и проникновении вируса внутрь клетки.

Функции хемокинов

Хемокины связываются с протеогликанами и в высоких концентрациях выявляются на поверхности эндотелиальных клеток и во внеклеточном матриксе. Они выполняют две основные функции:

• Острое воспаление. Большинство хемокинов стимулируют прикрепление лейкоцитов к эндотелию посредством повышения аффинности лейкоцитарных интегринов, а также выступают в качестве хемоаттрактантов, тем самым направляя лейкоциты в очаг инфекции или повреждения ткани. Поскольку они регулируют воспалительную реакцию, их иногда называют воспалительными хемокинами. Продукция хемокинов индуцируется микробами и другими патогенными стимулами.
• Поддержание структурной целостности тканей. Некоторые хемокины вырабатываются стромальными клетками тканей и их иногда называют гомеостатическими хемокинами. Они отвечают за распределение различных типов клеток в разных анатомических областях, например Т- и В-лимфоцитов в отдельных областях селезенки и лимфатических узлов (см. главу 5).

Хотя роль хемокинов в воспалении хорошо изучена, тем не менее, оказалось довольно трудной задачей разработать антагонисты хемокинов, которые способны подавить воспаление, возможно, из-за функционального разнообразия этих белков.

Другие цитокины при остром воспалении

Количество цитокинов, вовлеченных в воспаление, огромно и постоянно увеличивается. Помимо обсужденных выше цитокинов, интерес представляют еще два цитокина — это ИЛ-6, вырабатываемый макрофагами и другими клетками, которые участвуют в местных и системных воспалительных реакциях, и ИЛ-17, вырабатываемый главным образом Т-лимфоцитами и способствующий мобилизации нейтрофилов.

В клинической практике блокаторы рецептора ИЛ-6 используются для лечения РА, и антагонисты ИЛ-17 очень эффективны при лечении псориаза и других воспалительных заболеваний. IFN типа 1 обладают в основном функцией подавлять репликацию вируса, а также участвуют в развитии некоторых системных проявлений воспаления. Цитокины играют важную роль при хроническом воспалении.