Адаптация клеток к стрессу

Процессы адаптации характеризуются как обратимые изменения в ответ на внешние раздражители, включающие изменения размера, массы, фенотипа, метаболической активности или функций клеток.

Содержание

1. Физиологическая и патологическая адаптация
2. Гипертрофия
3. Гиперплазия
4. Атрофия
5. Метаплазия

Физиологическая и патологическая адаптация

Физиологическая адаптация подразумевает ответную реакцию клеток на физиологическую стимуляцию гормонами или эндогенными химическими медиаторами (например, увеличение молочной железы и матки во время беременности под влиянием гормонов). Патологическая адаптация является ответом на стресс, позволяющий клеткам менять структуру и функции и таким образом уклоняться от повреждения, расплачиваясь потерей нормальной функции, например, развитием плоскоклеточной метаплазии эпителия бронхов у курильщиков.

Физиологическая и патологическая адаптация может принимать различные формы:

• Гипертрофия: увеличение массы органа за счет увеличения размеров клеток и в ответ на усиленную физическую нагрузку; под воздействием факторов роста при стрессовых ситуациях; встречается в тканях с ограниченными способностями к делению.
• Гиперплазия: увеличение размеров и массы органов и тканей за счет увеличения числа клеток в ответ на стимуляцию гормонами и факторами роста; возникает в тканях, способных к делению или содержащих в избытке тканевые стволовые клетки.
• Атрофия: уменьшение размеров клетки и органа в результате снижения поступления питательных веществ или бездействия клеток; связана со снижением синтетических процессов, усилением ферментативного распада внутриклеточных органелл и аутофагией.
• Метаплазия: изменение фенотипа дифференцированных клеток в ответ на хроническое раздражение, позволяющее клеткам лучше приспособиться к стрессу; обычно возникает в результате изменения дифференцировки тканевых стволовых клеток; может привести к снижению функции или повышает риск злокачественной трансформации.

Гипертрофия

Гипертрофия — это увеличение размеров клеток, приводящее к увеличению размеров органа. В отличие от гипертрофии гиперплазия (обсуждается ниже) характеризуется также увеличением объема ткани или органа, но за счет увеличения количества дифференцированных клеток в связи с их пролиферацией и последующей дифференцировкой. Иными словами, при гипертрофии в чистом виде количество не меняется, но сами клетки увеличиваются в размерах за счет увеличения числа внутриклеточных структур и органелл (это называется внутриклеточной гиперплазией).

Гиперплазия — это ответная реакция клеток, способных к делению, тогда как гипертрофия характерна для клеток с ограниченными способностями к делению. Гипертрофия и гиперплазия могут развиваться одновременно, и оба процесса сопровождаются увеличением размеров (гипертрофией) органа.

Гипертрофия может быть физиологической и патологической, и обе развиваются в ответ на повышенную функциональную нагрузку или гормональную стимуляцию.

Физиологическая гипертрофия

Например, значительное увеличение матки в период беременности возникает в результате стимулирующего влияния эстрогена на миометрий и проявляется в виде гладкомышечной гипертрофии и гладкомышечной гиперплазии (рис. 2.20). В отличие от матки поперечнополосатая мускулатура и сердечная мышца отвечают на повышенную нагрузку только гипертрофией, что связано с ограниченными возможностями клеток тканей взрослого человека к делению. Поэтому рельефная мускулатура атлетов обусловлена только гипертрофией отдельных групп скелетных мышц.

Рис. 2.20. Физиологическая гипертрофия матки при беременности:

• А — макропрепараты небеременной матки (справа) и беременной матки (слева). Беременная матка была удалена из-за кровотечения, возникшего после родов;
• Б — мелкие веретенообразные гладкомышечные клетки в небеременной матке. Сравните эти клетки с крупными гипертрофированными гладкомышечными клетками (В) беременной матки (фотографии Б и В сделаны при одном и том же увеличении)

Патологическая гипертрофия

Примером патологической гипертрофии является гипертрофия сердца, которая встречается при артериальной гипертензии или при патологии клапанов аорты (рис. 2.21). Разница между здоровыми, адаптированными и необратимо поврежденными кардиомиоцитами хорошо видна при различных типах стресса. Миокард, подверженный постоянно увеличивающейся физической нагрузке, например при артериальной гипертензии или суженном клапане, подвергается гипертрофии для создания требуемого более мощного сокращения. С другой стороны, если происходит снижение кровотока (ишемия) в миокарде из-за закрытия коронарной артерии, то в кардиомиоцитах возникают повреждения.

Рис. 2.21. Клетки в условиях нормы, адаптации, при обратимом и необратимом повреждении. Клетка при адаптации — ее гипертрофия; клетка в состоянии обратимого повреждения — при ишемии; клетка в состоянии необратимого повреждения — при ишемическом коагуляционном некрозе.

Например, при гипертрофии миокарда (слева внизу) стенка левого желудочка утолщена до 2 см (в норме толщина стенки левого желудочка составляет 1-1,5 см). При обратимых изменениях миокард на органном или тканевом уровне не меняется, тогда как на клеточном уровне обратимые изменения проявляются отеком цитоплазмы или жировой дистрофией.

На рисунке (справа внизу) виден некроз, охватывающий всю толщу заднебоковой стенки левого желудочка. Зона острого инфаркта миокарда имеет светлую окраску. Все три поперечных среза миокарда окрашены хлористым трифенилтетразолием — реактивом, содержащим ферменты, которые окрашивают жизнеспособный миокард в пурпурный (вишневый) цвет. Отсутствие окраски в очаге некроза миокарда

Типы сигналов

Механизмы, приводящие к гипертрофии миокарда, вовлекают как минимум два типа сигналов: механические, такие как растяжение, и медиаторные, обусловленные воздействием различных медиаторов, стимулирующих увеличение размеров клеток, таких как факторы роста и адренергические гормоны. Эти стимулы активируют работу сигнальных путей и индуцируют многие гены, которые, в свою очередь, стимулируют синтез многочисленных клеточных белков, включая факторы роста и внутриклеточные белковые структуры.

В результате усиленный синтез миофиламентов значительно повышает функциональную активность клетки, что позволяет удовлетворять увеличивающуюся потребность в ее работе. По-видимому, у взрослого человека существует механизм переключения синтеза сократительных белков, который по структуре соответствует эмбриональным или неонатальным формам. Например, при мышечной гипертрофии тяжелая цепь α-миозина замещается β-формой тяжелой цепи миозина, которая характеризуется медленным и энергоемким сокращением.

Адаптация к стрессу

Гипертрофия может прогрессировать до тяжелых повреждений клеток, если стресс не прекращается. Например, выделяют следующие стадии гипертрофии миокарда: аварийную, стойкой компенсации и декомпенсации. Именно в стадию декомпенсации развивается повреждение мышечных волокон в виде жировой дистрофии.

Какова бы ни была причина гипертрофии, существует предел возможностей, после которого даже увеличение мышечной массы не в состоянии компенсировать повышенную нагрузку. Когда этот процесс происходит в сердце, в кардиомиоцитах наблюдаются дегенеративные изменения и наиболее значимые из них — это фрагментация и потеря миофибриллярных сократительных элементов.

Почему возникают дегенеративные изменения в гипертрофированных клетках, не совсем понятно. Возможно, существует порог кровоснабжения гипертрофированных мышечных волокон, или ограничено число митохондрий, синтезирующих АТФ, или возникает предел биосинтетических механизмов, обеспечивающих клетку сократительными белками и другими компонентами цитоскелета. В исходе дегенеративных изменений желудочки сердца расширяются (дилатация полостей сердца) и развивается сердечная недостаточность.

Гиперплазия

Гиперплазия — это увеличение объема органа или тканей за счет увеличения числа клеток, связанное с активной пролиферацией дифференцированных клеток или (в отдельных случаях) с пролиферацией менее дифференцированных клеток-предшественников с сохранением способности к дифференцировке. Как было отмечено выше, гиперплазия возникает, если клеточная популяция способна к делению. Гиперплазия может сочетаться с гипертрофией и часто развивается в ответ на одни и те же раздражители.

Выделяют гиперплазию физиологическую и патологическую; в обоих случаях пролиферация клеток возникает под воздействием факторов роста, которые синтезируются разными типами клеток.

Важно отметить, что во всех подобных ситуациях гиперпластический процесс находится под контролем (кроме того, при гиперплазии пролиферация клеток всегда сопровождается их созреванием), если инициирующие сигналы стихают, то гиперплазия исчезает. Именно эта регулируемая ответная реакция позволяет отличить патологическую гиперплазию от злокачественной опухоли, при которой механизмы регуляции клеточным ростом не работают и становятся неэффективными (см. главу 6). Однако в очаге патологической гиперплазии может возникнуть злокачественная трансформация клеток. Например, больные с гиперплазией эндометрия имеют повышенный риск развития эндометриального рака (см. главу 19).

Физиологическая гиперплазия

Существует два типа физиологической гиперплазии:

1. Гормональная гиперплазия, например, пролиферация железистого эпителия молочной железы в период полового созревания и во время беременности;
2. Компенсаторная гиперплазия, когда происходит рост ткани после резекции части или целого органа. Например, при частичной резекции печени митотическая активность оставшихся клеток наблюдается уже спустя 12 ч, и в итоге масса печени восстанавливается до нормальных показателей. Стимулами для гиперплазии гепатоцитов в этих условиях становятся полипептидные факторы роста, синтезируемые оставшимися гепатоцитами и стромальными элементами ткани печени. После восстановления массы печени процесс клеточной пролиферации тормозится ингибиторами роста.

Патологическая гиперплазия

Большинство форм патологической гиперплазии вызвано чрезмерной гормональной стимуляцией или стимуляцией факторами роста. Например, после завершения нормального менструального цикла возникает пролиферация эндометрия, которая стимулируется гормонами гипофиза и эстрогенами яичников и угнетается прогестероном. Нарушение этого равновесия приводит к повышению уровня эстрогенов и развивается гиперплазия эндометрия, которая становится самой частой причиной аномального менструального кровотечения.

Доброкачественная гито другой пример патологической гиперплазии, возникающей в ответ на гормональную стимуляцию андрогенами. Гиперплазия может возникать при стимуляции факторами роста, например при ряде вирусных инфекций на коже образуются бородавки или на слизистых оболочках возникают опухолеподобные образования в результате гиперплазия эпителия. В таких ситуациях факторы роста кодируются генами вирусов или инфицированных клеток-хозяев.

Атрофия

Атрофия — это уменьшение размеров клеток в результате утраты внутриклеточных структур. Кроме того, отмечаются атрофические процессы за счет убыли специализированных клеток путем апоптоза. Примером может служить атрофия слизистой желудка при хронческом атрофическом гастрите. Вовлечение в патологический процесс значительного количества клеток становится причиной уменьшения размеров ткани или органа, то есть ткань или орган подвергаются атрофии (рис. 2.22). Несмотря на значительное снижение функции, атрофированные клетки сохраняют свою жизнеспособность.

Рис. 2.22. Атрофия головного мозга:

• А — неизмененный головной мозг молодого человека;
• Б — атрофия головного мозга 82-летнего мужчины, страдавшего атеросклерозом.

Атрофия головного мозга при старении происходит вследствие снижения кровоснабжения. Обратите внимание, что атрофия головного мозга сопровождается сужением извилин и расширением борозд. На каждом макропрепарате сняты мягкие мозговые оболочки с полушарий для лучшего обзора поверхности мозга

Причины атрофии

Причины атрофии включают:

• уменьшение физической нагрузки (например, иммобилизация конечности при переломе);
• нарушение иннервации;
• уменьшение кровоснабжения;
• голодание;
• утрату гормональной стимуляции;
• старение (сенильная атрофия).

Хотя некоторые из этих причин являются физиологическими (например, снижение гормональной стимуляции в менопаузе), а другие — патологическими (например, нарушение иннервации), основные изменения, возникающие в клетках, носят одинаковый характер. Эти изменения проявляются значительным уменьшением размеров клеток при сохранении жизнеспособности; таким образом достигается равновесие между уменьшением размера клеток и уменьшением кровоснабжения и питания.

Основы атрофических процессов

В основе развития атрофических процессов лежит сочетание снижения синтеза белков и усиление процессов их деградации в клетках.

• Уменьшение синтеза белков связано со снижением метаболической активности.
• Деградация клеточных белков происходит главным образом убиквитин-протеасомным путем, что предполагает деградацию белков и пептидов с аномальной структурой. Дефицит питательных веществ и их недоиспользование могут привести к активации лигаз убиквитина. Лигазы убиквитина являются ключевыми факторами в убиквитиновом протеолитическом каскаде — они прикрепляются к белкам, которые подвергнутся последующей деградации в протеасомах. С убиквитин-зависимым протеасомным путем связывают ускоренный протеолиз при различных катаболических состояниях, включая раковую кахексию.
• Довольно часто атрофия сопровождается аутофагией, что характеризуется увеличением числа аутофагальных вакуолей. Аутофагия, или «самопожирание», подразумевает процесс, при котором «голодающая» клетка поглощает собственные внутриклеточные структуры для самосохранения.

Метаплазия

Метаплазия — обратимый процесс, при котором один тип зрелых клеток (эпителиальных или мезенхимальных) замещается другим (в пределах одного зародышевого листка). Этот тип клеточной адаптации проявляется замещением более чувствительных к стрессу клеток другими типами клеток, более приспособленных к воздействию неблагоприятных факторов. По-видимому, метаплазия развивается в результате генетического «перепрограммирования» тканевых стволовых клеток, а не за счет превращения одного типа дифференцированных клеток в другой под влиянием транскрипционных факторов.

Рис. 2.23. Метаплазия нормального призматического эпителия (слева) в плоский эпителий (справа) в стенке бронха: схематичное изображение (А); гистологическая картина (Б)

Примером метаплазии эпителия является плоскоклеточная метаплазия респираторного эпителия в бронхах и трахее у курильщиков (рис. 2.23). Нормальные реснитчатые призматические эпителиальные клетки трахеи и бронхов замещаются многослойным плоским эпителием на отдельных участках (очаговая метаплазия) или на всем протяжении (диффузная метаплазия). «Прочный» стратифицированный многослойный плоский эпителий сохраняется под воздействием сигаретного дыма, тогда как «хрупкий» специализированный реснитчатый эпителий погибает.

Хотя метаплазированный плоский эпителий имеет огромные преимущества для выживания, он не выполняет защитных функций, которые характерны для реснитчатого эпителия, например, секреторная функция и клиренс отсутствуют у плоскоклеточного эпителия. Поэтому эпителиальная метаплазия — это палка о двух концах. Плоскоклеточная метаплазия эпителия дыхательных путей может возникнуть при дефиците витамина А, так как витамин А необходим для нормальной дифференцировки эпителия.

Метаплазия не всегда развивается только в одном направлении — от призматического эпителия к плоскому; при хроническом желудочном рефлюксе неороговевающий многослойный плоский эпителий в нижнем отделе пищевода нередко подвергается метапластической трансформации, превращаясь в призматический желудочный или кишечный эпителий. Метаплазия может встречаться и в мезенхимальных клетках, но в подобных ситуациях ее проявление можно объяснить как приспособительную реакцию, а не как ответную реакцию на повреждение. Например, метапластическая кость иногда образуется в мягких тканях, и особенно в фокусах дистрофии или некроза.

Постоянные патологические стимулы вызывают метапластические изменения и могут способствовать злокачественной трансформации эпителия. Установлено, что при раке легкого очаги плоскоклеточной метаплазии респираторного эпителия часто соседствуют с плоскоклеточным раком. В настоящее время доказано, что курение вначале приводит к плоскоклеточной метаплазии, а затем рак развивается из фокусов метаплазии.